СЕРЦЕВІ ГЛІКОЗИДИ

СЕРЦЕВІ ГЛІКОЗИДИ (кардіоглікозиди) — велика група природних глікозидів, похідних циклопентанпергідрофенантрену, які вибірково діють на серцевий м’яз. Серед природних стероїдів посідають особливе місце, оскільки не мають синтетичних аналогів. Рослини, що містять серцеві глікозиди, а також отримані з них препарати є головними засобами при лікуванні серцево-судинної недостатності.

Аглікони С.г. є стероїдами (див. Стероїди), але, на відміну від інших сполук цього класу, вони мають специфічну просторову орієнтацію молекули. Кільця А/В можуть мати як цис-, так і транс-положення; кільце В/С завжди займає транс-положення. Кільця С/D, на відміну від інших природних стероїдів, займають завжди цис-положення.

sercevi glikozydy 01.eps
Циклопентанпергідрофенантрен

С.г. за характером бічного ланцюга у С-17 поділяються на дві групи: карденоліди (групи наперстянки, строфанту) мають у С-17 ненасичене п’ятичленне лактонне кільце; буфадієноліди (групи морозника, луківки) мають С-17 шестичленне ненасичене кільце з двома подвійними зв’язками.

sercevi_glikozydy_02.eps
Карденолід

sercevi_glikozydy_03.eps
Буфадієнолід

Найбільш поширені карденоліди. Лактонне кільце в карденолідах може знаходитися в α (17βН)- або β (17αН)-положеннях. Саме наявність лактонного кільця зумовлює кардіотонічну дію. Відсутність, розрив або ізомеризація лактонного кільця призводить до втрати фізіологічної активності. За конфігурацією сполучення кілець А/В кардіостероїди поділяють на два ряди: ряд холестану (транс-А/В ряд або 5α-ряд), до якого належить узаригенін; ряд копростану (цис-А/В ряд або 5β-ряд), до якого належить дигітоксигенін.

sercevi_glikozydy_04.eps
Узаригенін

sercevi_glikozydy_05.eps
Дигітоксигенін

За класифікацією, запропонованою Баумгартеном, серцеві глікозиди залежно від замісників у С-10 (С-19)-положенні поділяють на три групи: з альдегідною групою, зі спиртовим і метильним радикалами. Крім того, у положенні С-13 завжди знаходиться метильна група, гідроксили — у С-3 і С-14, рідше в С-5, С-11, С-12, С-18. Гідроксильна група буває у С-16, часто етерифікується мурашиною (гіпоксигенін), оцтовою (олеандрогенін) та ізовалеріановою (адигенін) кислотою. Епоксидні групи трапляються в положеннях С-7–С-8 (тангеногенін); С-8–С-14 (адиреригенін), С-11–С-12 (цербертигенін) і мають β-конфігурацію. Карденолідів із подвійним зв’язком у молекулі небагато, напр. канаригенін, гірканогенін, гірканогенол. Інша складова частина C.г. — вуглеводна. До її складу найчастіше входять D-глюкоза, D-фруктоза, D-ксилоза і D-рамноза, поширені в рослинному світі. Специфічними для C.г. є 2-, 6-дезоксицукри, 2,6-дидезоксицукри та їх метильні похідні — D-дигітоксоза, D-цимароза, L-олеандроза, D-дигіталоза та ін. За розміром окисного циклу вони є піранозидами. Відомий поки що один фуранозид — скорпіозид.

sercevi_glikozydy_06.eps
D-Дигітоксоза

sercevi_glikozydy_07.eps
D-Цимароза

sercevi_glikozydy_08.eps
L-Олеандроза

Вуглеводний компонент приєднаний до гідроксилу у С-3 стероїдній частині молекули. Відомі глікозиди з одним (монозиди), двома (біозиди), трьома (триозиди), чотирма (тетразиди) і п’ятьма (пентазиди) вуглеводними залишками. Характерною особливістю цих речовин є лінійна будова вуглеводного ланцюга. Цукри розміщені в певній послідовності: з агліконами зв’язані найчастіше дезоксицукри, до яких приєднані кінцеві одна чи кілька молекул D-глюкози. У більшості випадків вуглеводні замісники з’єднані між собою 1→4 зв’язком, однак між специфічними цукрами і D-глюкозильними радикалами трапляються 1→2 і 1→6 зв’язки між молекулами глюкози. У світовій флорі з 434 родин квіткових рослин кардіотонічні сполуки виявлені в 14 родинах і 34 родах, до яких належать 300 видів. Більшість рослин, що синтезують С.г., містять карденоліди. Тільки в рослинах родин Allіaceae, Hyacіnthaceae, Lіlіaceae, Іrіdaceae, Melіaceae містяться буфадієноліди. Крім рослин, буфадієноліди знайдені в отруйних виділеннях шкірних залоз жаб, а карденоліди — в деяких комахах, які паразитують на африканських видах ваточника (Asclepias). Наявність C.г. виявлена у таких родинах і родах: Scrophularіaceae (Dіgіtalіs), Convallarіaceae, Hyacіnthaceae (Ornіthogalum, Scіlla, Bowіea), Apocynaceae (Strophanthus, Nerіum), Ranunculaceae (Adonіs, Helleborus), Brassіcaceae (Erysіmum), Fabaceae (Coronіlla), Asclepіadaceae (Asclepіas, Perіploca), Moraceae та ін. Локалізуються вони в різних органах рослини — насінні, листі, стеблах, кореневищі, коренях, корі. Їх вміст змінюється відповідно до еколого-географічних умов, вегетаційного періоду, стану рослини тощо.

C.г. — безбарвні чи білі кристалічні, рідше — аморфні речовини без запаху, гіркі на смак, мають певну Тпл (100–270 °С), оптично активні, багато з них флуоресціюють в УФ-світлі. Більшість C.г. малорозчинні в діетиловому етері, хлороформі, воді, але добре розчиняються у водних розчинах метилового та етилового спиртів. Глікозиди з довгим вуглеводним ланцюгом більше розчиняються у воді і водних розчинах спиртів. Аглікони розчиняються в органічних розчинниках. C.г. схильні до гідролізу кислотами і ферментами. У лужному середовищі проходить деструкція агліконової частини молекули (розмикання лактонного угруповання), що призводить до втрати кардіотонічної дії.

Сучасна схема виділення C.г.: подрібнення сировини; знежирення її бензином або петролейним етером; екстракція 30–70% етанолом; згущення екстракту; переведення глікозидів у водний розчин; осадження смол і хлорофілів; екстракція глікозидів органічними розчинниками, що не змішуються з водою; випарювання; очищення водно-спиртового розчину ацетатом свинцю чи гідроксидом алюмінію; екстракція глікозидів з водного розчину органічними розчинниками різної полярності (діетиловий етер, хлороформ, суміш хлороформ-етанол 3:1 — 2:1); хроматографічне розділення та кристалізація.

Для визначення C.г. найчастіше використовують 3 групи кольорових реакцій: на стероїдне ядро, лактонне кільце, вуглеводний компонент. 1. На стероїдне ядро: застосовують кольорові реакції Лібермана – Бурхарда, Розенгейма, а також реакцію з реактивом Чугаєва. Крім того, стероїдна структура може бути доведена кольоровими реакціями з сульфатною та фосфорною кислотами. 2. На лактонне кільце: проводять реакції з ароматичними нітропохідними в лужному середовищі: реакції Легаля (з натрію нітропрусидом), Раймонда (з м-динітробензолом), Кедде (з 3,5-динітробензойною кислотою), Бап’є (з пікриновою кислотою). На кумалінове кільце специфічних реакцій не знайдено. Для ідентифікації буфадієнолідів знімають УФ-спектр, де вони мають характерну смугу поглинання при довжині хвилі λ — 300 нм. 3. Дезоксицукри виявляють реакцією Келлера – Кіліані. Реакція позитивна, якщо в препараті або витяжці з рослинної сировини 2-дезоксицукри знаходяться у вільному положенні чи займають кінцеве положення в молекулі глікозиду.

В аналізі C.г. використовують УФ-, ІЧ-, мас- і ЯМР-спектроскопію. Усі методи кількісної оцінки C.г. можна розділити на дві групи: біологічну та фізико-хімічну За допомогою біологічних методів визначають біологічну активність C.г. на лабораторних тваринах (котах, жабах, голубах), що виражається в одиницях дії (котячих, жаб’ячих і голубиних). Одиницею дії (1 КОД, 1 ЖОД, 1 ГОД) називається найменша кількість досліджуваного об’єкта (1 мг речовини або 1 мл витяжки з рослини), яка викликає систолічну зупинку серця у тварин протягом 1 год. Кількість одиниць дії в 1 г сировини називають валором. Фізико-хімічні методи: а) титриметричний метод, що базується на реакції гідроксиламіну хлориду з карбонільною групою, внаслідок чого виділяється хлористоводнева кислота, що зв’язується з діетиламіном, а надлишок останнього титрується розчином хлорної кислоти в метанолі; б) полярографічний метод ґрунтується на здатності карденолідів і буфадієнолідів відновлюватися на ртутно-крапельному електроді; в) спектрофотометричний та колориметричний методи базуються на визначенні оптичної густини розчинів C.г. з різними хромогенними реагентами. Комбіновані методи полягають у тому, що спочатку C.г. поділяють хроматографічно (тонкошарова або колонкова хроматографія) з наступним їх спектрофотометричним та колориметричним визначенням. Виявлено, що характер і механізм дії різних C.г. на серцево-судинну систему однаковий, але кожному з них властиві й деякі особливості: сила, тривалість, швидкість прояву дії, кумуляція та ін. Кардіотонічний ефект розвивається внаслідок прямої дії на міокард, кардіостероїди змінюють усі його функції: підвищують скорочення серця, посилюють тонус міокарда, знижують частоту серцевих скорочень, погіршують провідність та посилюють збудливість міокарда. У діапазоні терапевтичних доз виникають тільки перші три ефекти, саме вони зумовлюють клінічну цінність C.г. У той самий час два останні ефекти містять ознаки передозування, вказують на токсичну дію глікозидів на міокард. Крім кардіотонічної дії, C.г. мають цитостатичний ефект, діють заспокійливо на ЦНС.

Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений: В 2 т. — М., 1986; Карденолиды и буфадиенолиды / И.Ф. Макаревич, Э.П. Кемертелидзе, С.Г. Кисличенко и др. — Тбилиси, 1975; Растительные лекарственные средства / Н.П. Максютина, Н.Ф. Комиссаренко, А.П. Прокопенко и др. — К., 1985.