САЛІЦИЛАТИ

САЛІЦИЛАТИ — похідні о-оксибензойної (саліцилової) кислоти. Сама саліцилова кислота (лат. — назва верби Salix alba, жарознижувальна дія якої була відома з давніх часів) сьогодні застосовується обмежено, але дає ряд похідних, що як БАР широко використовують у медицині. Відповідно до фармакологічної класифікації під терміном С. найчастіше мають на увазі НПЗП, в яких першими препаратами, що виявили специфічну протизапальну дію, були С. (таблиця). Ця дія поєднується в них зі знеболювальним і жарознижувальним ефектом, однак порівняно з анальгетиками-антипіретиками протизапальний ефект у них є домінуючим. Механізм дії С. та інших НПЗП складний. Жарознижувальна дія, яка супроводжується збільшенням тепловіддачі через розширення судин шкіри і посилене потовиділення, пов’язана значною мірою із заспокійливим впливом на збудливість теплорегулюючих центрів проміжного мозку, яка змінилась під впливом патологічного процесу. Протизапальний ефект НПЗП зумовлений впливом на різні ланки регуляції гомеостазу. Одним з основних елементів їх дії є нормалізуючий вплив на підвищену проникність капілярів і на процеси мікроциркуляції. С. зменшують вплив брадикініну, гістаміну та інших біогенних речовин (так званих медіаторів запалення) на проникність судин. Вони гальмують також активність деяких ферментів, які беруть участь в утворенні медіаторів запалення». С. проявляють виражену антигіалуронідазну активність. Препарати цієї групи гальмують утворення АТФ і зменшують таким чином енергетичне забезпечення біохімічних процесів, які відіграють певну роль у запаленні (зокрема збільшують судинну проникність і міграцію лейкоцитів). Можливо, значну роль у поліпшенні мікроциркуляції відіграє фібринолітична активність протизапальних речовин. Не виключено, що в механізмі дії С. та інших НПЗП відіграє роль імунодепресивний ефект. Велике значення у механізмі дії НПЗП має їх інгібувальний вплив на біосинтез простагландинів — біогенних речовин, що долучається до розвитку запалення та больового синдрому, причому протизапальна активність часто корелює із силою цього інгібувального ефекту. Насправді механізм дії цих препаратів не обмежується впливом на біосинтез простагландинів. Вони втручаються в різні ланки патогенетичного ланцюга запалення. Характерним для дії цих препаратів є стабілізувальний вплив на мембрани лізосом і, як наслідок, — гальмування клітинної реакції на флогогенне подразнення, на комплекс антиген — антитіло і гальмування вивільнення протеаз. Ці препарати запобігають денатурації білків і мають антикомплементарну активність. Вони інгібують також активність ферменту фосфодіестерази і підвищують концентрацію внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Вони можуть втручатися і в інші стадії запального процесу. НПЗП особливо широко використовують при лікуванні ревматоїдного артриту (часто в поєднанні з базисними препаратами).

Таблиця. Характеристика деяких саліцилатів

Назва, синоніми, структурна формула Деякі властивості Способи одержання Застосування, фармакологічна дія та деякі форми випуску
Саліцилова кислота
(о-оксибензойна кислота) Acidum salicylicum
Salicilaty_01.eps
Білі дрібні голчасті кристали або легкий кристалічний порошок, солодкувато-кислий на смак. Погано розчиняється у воді, легко — у спирті та етері. Плавиться при Т 158–161 °С. При повільному нагріванні сублімується; при сильному нагріванні (>160 °С) розкладається з утворенням фенолу та вуглекислого газу Широко розповсюджена в природі: у вільному стані вона знаходиться в листях Cassia acutifolia, у квітках ромашки; у вигляді метилового етеру міститься в багатьох етерних оліях (гвоздиковій, туберозовій і т.п.). Промислове значення має метод одержання саліцилової кислоти шляхом безпосереднього карбоксилювання фенолятів лужних металів за методом Кольбе (удосконаленим Шмідтом) Застосовують як антисептичний, протигрибковий, подразнювальний та кератолітичний препарат у 2–5% присипках та 1–10% мазях, пастах і спиртових розчинах. Входить до складу мозольної рідини і мозольного пластиря Саліпод, присипки Гальманін (застосовують при пітливості ніг); лініменту Камфоцин (застосовують для розтирань при ревматизмі, артриті), персалану і перкасалану (для зміцнення волосся, лікування жирної себореї), вушних крапель Отинум (використовують при запальних захворюваннях зовнішнього і середнього вуха). Саліцилову кислоту застосовують також як консервант деяких харчових продуктів; напівпродукт у синтезі барвників і фунгіцидів. В аналітичній хімії використовують як реагент для фотометричного визначення Fe i Cu; екстракційного відділення Th від інших елементів; кислотно-основний люмінесцентний індикатор (при рН 2,5—4,0 з’являється синя люмінесценція); металохромний індикатор для титриметричного визначення Fe (III) при рН 1,8–3,0 (зникає фіолетове забарвлення) і Тi (IV) при рН 1–3 (перехід забарвлення від фіолетового до безбарвного)
Натрію саліцилат Sodium Salicylate, Nаtrii sаlісуlаs
Salicilaty_02.eps
Білий кристалічний порошок або дрібні лусочки, солодкувато-солоні на смак. Добре розчиняється у воді, спирті, нерозчинний в етері Одержують випарюванням досуха розчину саліцилової кислоти, нейтралізованої еквівалентною кількістю гідрокарбонату натрію. Добуту сіль перекристалізовують із спирту Має анальгезивні, жарознижувальні та протизапальні властивості. Застосовують при ревматизмі, неревматичному артриті, ексудативному плевриті, невралгії, міалгії, головному болю тощо
Ацетилсаліцилова кислота
Асіdum асеtуlsаlісуlісum,
син. аспірин
Salicilaty_03.eps
Білі голчасті кристали або білі пластинки слабко-кислі на смак. Малорозчинна у воді, легкорозчинна у спирті та етері. Розчини мають кислу реакцію. Плавиться при температурі 133–138 °С [Тпл близько — 143 °С (миттєвий метод)]. Препарат легко розчиняється в розчинах гідроксиду натрію, карбонату натрію з утворенням натрієвої солі. Ацетил саліцилова кислота легко гідролізується при нагріванні з водою, а також при зберіганні у вологих місцях. Тому старі препарати (особливо при неправильному зберіганні) мають гострий оцтовий запах. Омилення відбувається значно швидше в лужному середовищі Одержують при нагріванні суміші саліцилової кислоти, ацетангідриду і концентрованої сірчаної кислоти спочатку до температури 50–60 ˚С, а під кінець реакції — до 90 °С. Після охолодження препарат відфільтровують і промивають невеликою кількістю холодної води і толуолу. Ацетилювання можна проводити також у бензольному розчині без Н2S04. Замість ацетангідриду застосовують також ацетилхлорид. За іншим методом нагрівають саліцилову кислоту з оцтовою кислотою і зневоднюючими речовинами (напр. безводним ZnCl2) Виявляє протизапальну, жарознижувальну, а також знеболювальну дію і її широко застосовують при гарячкових станах, головному болю, невралгіях тощо і як протиревматичний препарат. Протизапальна дія ацетилсаліцилової кислоти (як і інших С.) пояснюється впливом її на процеси, що відбуваються у вогнищі запалення: зменшенням проникності капілярів, зниженням активності гіалуронідази, обмеженням енергетичного забезпечення запального процесу шляхом пригнічення утворення АТФ та ін. У механізмі протизапальної дії має значення затримка біосинтезу простагландинів. Анальгезивний ефект зумовлений впливом на центри больової чутливості, а також здатністю С. зменшувати вираженість альгогенної дії брадикініну. Важливою особливістю ацетилсаліцилової кислоти є здатність препарату проявляти антиагрегаційну дію, зменшувати спонтанну та індуковану агрегацію тромбоцитів, тому застосовується в медицині для корекції гемореологічних порушень і профілактики тромботичних ускладнень у хворих з інфарктом міокарда, порушеннями мозкового кровообігу та іншими серцево-судинними захворюваннями. Ацетилсаліцилова кислота має протизапальну, жарознижувальну і анальгезивну дію. Застосовують її самостійно і разом з іншими лікарськими речовинами. Існує ціла низка ЛП, що містять ацетилсаліцилову кислоту (таблетки Цитрамон, Кофіцил, Седалгін та ін.); відомими зарубіжними препаратами, що містять ацетилсаліцилову кислоту, є шипучі таблетки: Алька-Зельцер, Ацесал, Ацифен, Колфарит, Плідол-100/-300, Аспірин плюс С, Аспірин з вітаміном С УПСА, Аспро С форте, Джаспірин та ін.; Ацелізин — суміш DL-лізину ацетилсаліцилату і гліцину — суха речовина у флаконах для ін’єкцій; Аспізоль; Інжесприн та ін.
Метилсаліцилат Меthуlіі sаlісуlas
Salicilaty_04.eps
Безбарвна чи жовтувата рідина з характерним ароматичним запахом. Майже не розчиняється у воді, зі спиртом і етером змішується в будь-якому співвідношенні. Кипить при Т 219–225 °С. Відносна густина препарату — 1,176–1,184. Показник заломлення — 1,535–1,538 Метиловий етер саліцилової кислоти міститься в етерних оліях деяких рослин, напр. Gaultheria procumbens, Betula lenta. Препарат одержують кип’ятінням саліцилової кислоти з метанолом за наявності сірчаної кислоти. Повністю відганяють надлишок метанолу, а продукт реакції відмивають водою від Н2SO4, СН3ОН і переганяють у вакуумі Застосовують зовнішньо як знеболювальну та протизапальну речовину per se
і в суміші з хлороформом, терпентиновою олією, жирними оліями для втирання при суглобному і м’язовому ревматизмі, артриті, ексудативному плевриті. Входить до складу таких ЛП: Салінімент, Капсин, Бом-Бенге, бальзам Санітар, анальгезивна емульсія та інші, які застосовують при ревматизмі та невралгіях
Фенілсаліцилат Рhеnуlіі sаlісуlаs, син. салол
Salicilaty_05.eps
Білий кристалічний порошок або безбарвні кристали зі слабким специфічним запахом. Розчинний у спирті, легко розчиняється у хлороформі, майже не розчиняється у воді. Плавиться при Т 42–43 °С Одержують нагріванням суміші феноляту натрію та саліцилату натрію з хлороксидом фосфору до Т 120–125 °С. Продукт реакції промивають водою і перекристалізовують із спирту Був синтезований М.В. Ненцьким у 1886 р. унаслідок пошуку препаратів, що проявляють антисептичні властивості, але не чинять подразнювальної дії саліцилової кислоти і токсичної дії фенолу. Це було досягнуто блокуванням фенольного гідроксилу фенолу і карбоксильної групи саліцилової кислоти у складноетерну групу. Фенілсаліцилат не розпадається у кислому середовищі шлунка і не подразнює його слизову оболонку. Препарат розкладається тільки в лужному середовищі кишечнику на натрію саліцилат та фенол і діє антисептично на кишкову флору [принцип салолу М.В. Ненцького; цей принцип був одним з перших дослідів створення проліків (prodrug)]. Саліцилову кислоту і фенол виділяють частково нирки, дезінфікуючи сечові шляхи. Тривалий час фенілсаліцилат широко застосовували при захворюваннях кишечнику (коліті, ентероколіті), при циститі, пієліті, пієлонефриті. Порівняно із сучасними антибактеріальними препаратами (антибіотиками, сульфаніламідами, фторхінолонами тощо) фенілсаліцилат менш активний. Разом з тим він малотоксичний, не викликає дисбактеріозу та інших ускладнень і застосовується в амбулаторній практиці (часто в поєднанні з іншими речовинами) при легких формах зазначених захворювань. Входить до складу таблеток бесалолу, уробесалолу, тансалу та інших ЛП
Саліциламід
Sа1ісуlаmіdum
Salicilaty_06.eps
Білий кристалічний порошок, плавиться при 140–142 °С, розчинний у спирті, важко розчиняється у воді Вперше одержано в 1843 р. дією аміаку на гаультерову олію, яка містить метилсаліцилат. Тепер одержують взаємодією метилсаліцилату з концентрованим розчином амоніаку Випускається в таблетках по 0,25 і 0,5 г як знеболювальний, жарознижувальний та протиревматичний ЛП. За хімічною будовою і впливом на організм близький до інших С. Порівняно з ацетилсаліциловою кислотою більш стійкий: ацетилсаліцилова кислота в організмі легко піддається гідролізу зі звільненням саліцилової кислоти, саліциламід же важко піддається гідролізу і в значних кількостях виводиться з організму в незміненому вигляді. У деяких випадках саліциламід краще переноситься, ніж інші С.; рідко викликає диспептичні явища
Оксафенамід
Охаphenamidum, син. дренамід, дріол, епідран, осалмід
Salicilaty_07.eps
Білий або білий із сіруватим чи кремовим відтінком кристалічний порошок, нерозчинний у воді, легкорозчинний у спирті та в розчинах лугів, плавиться при Т 175–178 °С Одержують плавленням пара-амінофенолу з фенілсаліцилатом Випускають у таблетках по 0,25 та 0,5 г як жовчогінний ЛП. Підсилює утворення та виділення жовчі, виявляє спазмолітичну дію та усуває чи зменшує вираженість спазмів жовчовивідних шляхів. Також має здатність знижувати вміст холестерину у крові, що більш чітко виявляється при гіперхолестеринемії. Призначають при хронічних холециститах, холангітах, холецистогепатитах, жовчокам’яній хворобі та інших показаннях до застосування
Натрію п-аміносаліцилат Nаtrіі р-аmіnоsаlісуlas, Sodium paraaminosalicylate, син. ПАСК, Аmіnох
Salicilaty_08.eps
Білий із рожевим або жовтим відтінком дрібнокристалічний порошок, розчинний у воді, у спирті важко розчиняється Вихідним продуктом синтезу натрію пара-аміносаліцилату може служити мета-нітрофенол, який гідрують, карбоксилюють за методом Кольбе, а потім нейтралізують одержану ПАСК Пара-аміносаліцилова кислота (ПАСК) і її натрієва сіль проявляють бактеріостатичну активність відносно до мікобактерій туберкульозу і належать до основних протитуберкульозних препаратів. При прийомі всередину ПАСК добре всмоктується і проникає в сироватку крові і тканини внутрішніх органів. За туберкулостатичною активністю ПАСК поступається ізоніазиду і стрептоміцину, тому її поєднують з іншими, більш активними протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом або іншими препаратами гідразиду нікотинової кислоти, циклосерином, канаміцином та ін.). Комбінована терапія сповільнює розвиток лікарської стійкості й підсилює дію відповідних препаратів. ПАСК у комбінації з іншими препаратами ефективна при різних формах і локалізаціях туберкульозу. Натрію пара-аміносаліцилат для прийому всередину застосовують у таких лікарських формах: порошку; таблеток; таблеток, розчинних у кишечнику; таблеток, покритих оболонкою; гранул; розчинів для ін’єкцій
Бепаск (пара-бензоїламіносаліцилат кальцію) Bepascum, Calcii р-benzamidosalicylas Білий порошок, нерозчинний у воді Препарат одержують так: п-аміносаліцилат натрію вводять у реакцію з хлорангідридом бензойної кислоти, внаслідок чого утворюється п-бензоїламіносаліцилова кислота, яку перетворюють взаємодією з NаНСО3 на натрієву сіль, з якої за реакцією обміну з СаСl2 і одержують бепаск За механізмом дії бепаск близький до натрієвої солі ПАСК, похідним якої він є. В організмі від препарату поступово відщеплюється ПАСК, що забезпечує лікувальний ефект (створюється більш постійна концентрація ПАСК у крові)
Salicilaty_09.eps

Короткі відомості про саліцилову кислоту і деякі її похідні наведені в таблиці. Практичне застосування в медицині як НПЗП знаходять такі похідні саліцилової кислоти: 1) солі, утворені за рахунок карбоксильної групи (натрію С.); 2) етери, утворені за рахунок фенольного гідроксилу (саліциловий етер оцтової кислоти — ацетилсаліцилова кислота); 3) етери, утворені за рахунок карбоксильної групи (метиловий етер саліцилової кислоти — метилсаліцилат і феніловий етер саліцилової кислоти — фенілсаліцилат); 4) амід саліцилової кислоти (саліциламід) і його похідні — п-оксифенілсаліциламід (оксафенамід).

Згідно з хімічною класифікацією до похідних саліцилової кислоти належать і протитуберкульозні препарати I ряду (основні антибактеріальні) — похідні п-аміносаліцилової кислоти (натрію пара-аміносаліцилат, бепаск).

Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. — М., 1986; ДФУ. — 1-ше вид. — Х., 2001; Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. — Т. 1, 2. — Х., 1997; Советский энциклопедический словарь / Под ред. А.М. Прохорова. — М., 1981; Химическая энциклопедия: В 5 т. / Под ред. Н.С. Зефирова. — Т. 4. — М., 1995.