СТАБІЛІЗАЦІЯ

СТАБІЛІЗАЦІЯ (лат. stabalis — сталий, тривкий та англ. stable — незмінний, стійкий до хімічних змін) — стосовно ліків — це здатність зберігати властивості, що характеризують якість продукції відповідно до вимог нормативної документації або технологічний процес, спрямований на створення фармацевтичної дисперсної системи, здатної зберігати сталий стан, незважаючи на фізичні, хімічні та біологічні процеси, спрямовані на зміну фазового стану (випаровування, плавлення, сублімація, розшарування, укрупнення частинок тощо), хімічних (реакції гідролізу, окиснення, відновлення, полімеризація, рацемізація тощо) чи біологічних змін під впливом мікробіологічної контамінації. Причин нестійкості ЛП безліч, а процеси їх дестабілізації дуже складні, тому С. розглядають як комплексну проблему, яка об’єднує способи підвищення фармацевтичних систем у цілому, включаючи якість упаковки. Напр., при зберіганні розчинів для ін’єкцій у флаконах або ампулах з неякісного скла відбувається перехід силікату натрію і калію зі скла в розчин. Це призводить до збільшення значення рН середовища і утворення так званих леліток (частинок зруйнованого скла). При підвищенні рН солі алкалоїдів і синтетичних азотвмісних речовин розкладаються із зниженням або втратою лікувальної дії й утворенням токсичних продуктів. Лужні розчини каталізують процеси окиснення аскорбінової кислоти, аміназину, ерготалу, вікасолу, вітамінів, антибіотиків, глікозидів. Крім того, лужність скла також сприяє розвитку мікрофлори. Поняття С. тісно пов’язане з таким поняттям, як «термін придатності» ЛП, який може бути значно збільшений шляхом С. фармацевтичної системи. На сьогодні використовують два методи С. ліків: фізичний і хімічний. Методи фізичної С., як правило, базуються на захисті АФІ від несприятливих дій навколишнього середовища. Останнім часом запропоновані фізичні прийоми підвищення стійкості ліків у процесі їх виробництва і зберіганні. Напр., використовується сушіння сублімації термолабільних речовин. Так, водний розчин бензилпеніциліну зберігає свою активність 1–2 доби, тоді як зневоднений препарат активний протягом 2–3 років. Ампулювання розчинів можна здійснювати в струмі інертних газів. Можливе нанесення захисних покриттів на тверді гетерогенні системи (таблетки, драже, гранули), а також мікрокапсулювання. Проте методи фізичної С. не завжди ефективні. Тому частіше використовують методи хімічної С., що ґрунтуються на введенні в ліки особливих допоміжних речовин, — стабілізаторів, які забезпечують стабільність фізико-хімічних, мікробіологічних властивостей, біологічної активності ЛП упродовж певного терміну їх зберігання. Хімічна С. має особливе значення для ліків, що піддаються різним видам стерилізації, особливо термічної. При зберіганні ЛП найчастіше спостерігається гідроліз — взаємодія речовин з водою. Гідролізу піддаються різні сполуки: солі, ефіри, білки, вуглеводи, жири і т.ін. Гідроліз солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, відбувається в розчинах солей алкалоїдів і синтетичних азотистих основ. Посилення гідролізу відбувається під час стерилізації, а також при підвищенні рН за рахунок виходу в розчин силікатів лужних металів, що входять до складу скла ампул. Це можливо в розчинах солей стрихніну, папаверину та інших речовин навіть при незначному підвищенні рН. Якщо основа добрерозчинна у воді (ефедрин), то осад не випадає. Іноді вільна основа алкалоїду не утворює осад унаслідок взаємодії з лугом (морфін, апоморфін, адреналін) — утворюються розчинні в лужному середовищі феноляти. Розчини солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, стабілізують додаванням 0,1 моль/л розчину хлоридної кислоти. Гідроліз солей, утворених сильною основою і слабкою кислотою (розчини натрію нітриту, натрію тіосульфату, кофеїн-бензоату натрію), посилюється в кислому середовищі. Для пригнічення гідролізу необхідне додавання розчину натрію гідроксиду або натрію гідрокарбонату. Гідроліз солей, утворених слабкою основою і слабкою кислотою, відбувається практично до кінця (напр. гідроліз свинцю ацетату). Органічні сполуки, складноефірні, що мають амідні, лактонні, глікозидні і деякі інші зв’язки, легко піддаються гідролізу у водних розчинах з утворенням двох і більше речовин. Напр., гідроліз складних ефірів відбувається як в кислому, так і в лужному середовищі (омилення). Аналогічно складним ефірам гідролізуються аміди кислот (нікотинамід). Проте гідроліз проходить дуже повільно і можливий тільки при нагріванні з розчином гідроксиду натрію. Гідролізу піддаються також полісахариди і серцеві глікозиди. При С. різних органічних речовин рекомендується використовувати різні стабілізатори. Напр., для С. розчинів серцевих глікозидів (дигітоксину і ацетилдигітоксину) застосовують фосфатний або ацетатний буферні розчини, а для розчинів глікозидів наперстянки — розчин гідроксиду натрію (0,1 моль/л). Зміна рН середовища не є єдиним способом С. АФІ в розчинах. Останнім часом використовуються ПАР (міцелоутворення), ВМС (утворення стійкіших комплексних з’єднань) та ін. Окиснення ЛП при зберіганні відбувається під впливом кисню повітря. Характерними ознаками окиснення є зміна забарвлення розчину, поява опалесценції. Напр., при зберіганні розчинів заліза, вітамінів А і С. У процесі приготування розчинів таких речовин, як аскорбінова кислота, адреналіну гідротартрат, вікасол, новокаїнамід, етилморфіну гідрохлорид, похідні фенотіазину та інших речовин, що містять карбонільні, фенольні, спиртові, аміногрупи з рухомими атомами водню, при їх тепловій стерилізації у присутності кисню відбувається окиснення з утворенням токсичних продуктів. На практиці застосовують різні методи С., що уповільнюють процеси окиснення: використання інгібіторів окиснювального процесу — речовин, що містять атоми сірки, фосфору, азоту і здатних руйнувати гідроперекиси, уповільнювати окиснювальний процес; застосування комплексоутворювачів (Трилон Б, тетацин-кальцій), здатних зв’язувати катіони металів змінної валентності (залізо, кобальт, мідь, нікель, хром та ін.), що каталізують утворення гідроперекисів; використання хлоридної кислоти або буферних розчинів для зниження рН (гідроксид-іони каталізують швидкість реакції окиснення). Лікарські речовини можуть взаємодіяти також з вуглекислим газом повітря: напр., оксид магнію перетворюється на карбонат магнію основного, у реакцію з СО2 вступають солі лужних металів і слабких органічних кислот (натрієві солі сульфаніламідів, похідні барбітурової кислоти), неорганічні сполуки міді, цинку, заліза. При зберіганні АФІ під впливом температури, світла і зміни рН середовища відбуваються реакції полімеризації й поліконденсації. Напр., при зберіганні формаліну при температурі <9 °С утворюється тверда речовина — параформ. Прикладом комплексного підходу до С. легкоокиснюваних лікарських речовин може бути технологія отримання розчину апоморфіну гідрохлориду для ін’єкцій. Наявність двох фенольних гідроксилів у молекулі апоморфіну зумовлює можливість окиснення його киснем повітря. При цьому водні розчини набувають синьо-зеленого забарвлення, а активність розчину значно знижується. Для отримання стійкого ЛП при його приготуванні використовують комбінований стабілізатор, що складається з анальгіну (обриває ланцюги окиснення шляхом скріплення пероксидних радикалів) і цистеїну (руйнує гідропероксиди). Для усунення каталітичної дії гідроксид-іонів до розчину додають хлоридну кислоту. Для запобігання окисно-відновним процесам у розчинах використовують прямі антиоксиданти (натрію сульфіт, натрію піросульфіт, метіонін, кислоту аскорбінову, цистеїн та ін.), що мають високий відновний потенціал, і непрямі антиоксиданти — комплексоутворювачі (багатоосновні карбонові кислоти, оксикислоти — лимонну, саліцилову, винно-кам'яну, динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилон Б) і кальцієву сіль Трилону Б (тетацин), унітіол, а також амінокислоти, тіосечовину). Забруднення ЛП мікроорганізмами (мікробна контамінація) можливе на всіх стадіях їх виробництва, зберігання, транспортування та застосування. Стійкість ЛП до мікробного забруднення (контамінації) забезпечують протимікробні стабілізатори або консерванти (див. Консервування). Окрему групу стабілізаторів становлять ПАР, що мають дифільну будову молекул і забезпечують стабільність гетерогенних дисперсних систем шляхом емульгування або загущення (див. Поверхнево-активні речовини, Емульсії, Суспензії, Аерозолі). С. збільшує термін придатності ЛП. Установлені терміни зберігання є обов’язковими для будь-якого типу фармацевтичної продукції. Після закінчення зазначених термінів зберігання ліки підлягають вилученню й хворим не видаються.

Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків / За ред. проф. І.М. Перцева. — Х., 2007; Технологія ліків промислового виробництва / За ред. проф. В.І. Чуєшова. — Х., 2003.