КУМУЛЯЦІЯ

КУМУЛЯЦІЯ (лат. сumulatio — збільшення, накопичення) — явище, що спостерігається при повторному введенні ЛП і полягає в підсиленні фармакологічних ефектів. К. може бути викликана накопиченням в організмі активної речовини (матеріальна к.) або сумацією її фармакологічних ефектів (функціональна к.).

Матеріальна к. виникає після повторного введення лікарських речовин, що повільно елімінують. Це призводить до накопичення і створення високої концентрації речовини в крові й тканинах, що супроводжується посиленням ефекту, аж до розвитку інтоксикації. Повільно виводяться з організму внаслідок міцного зв’язку з білками плазми крові деякі серцеві глікозиди (дигітоксин), препарати брому, йоду та ін. Функціональна к. характерна для сильнодіючих психотропних речовин, які виводяться з організму досить швидко, але викликані ними функціональні зміни не зникають до повторного прийому, і наступна доза посилює ефект від уведення попередніх доз. Прикладом функціональної к. є порушення психіки і прогресуюча деградація особистості хворих на хронічний алкоголізм. Інколи явище к. використовують для досягнення належного терапевтичного ефекту лікарських речовин (серцеві глікозиди та ін.). У цьому разі препарати призначають спочатку в насичувальній дозі, а потім переходять на підтримувальну дозу. Частота прийому визначається швидкістю (коефіцієнтом) елімінації речовини. Але частіше к. має не терапевтичне, а токсикологічне значення. Інтоксикація АФІ виникає легко при недостатності функції печінки та нирок. Захворювання нирок призводять до накопичення речовин, які виводяться ними переважно в незміненому вигляді: водорозчинні серцеві глікозиди (напр. строфантин), похідні фенотіазину (напр. трифтазин). При захворюваннях печінки накопичуються речовини, які метаболізуються в ній: дигоксин, кортикостероїди та ін. При захворюванні нирок препарати призначають в нижчих дозах, з більшими проміжками часу між прийомами.

Для оцінки кумулятивних властивостей речовин і препаратів Ю.С. Каган і В.В. Станкевич (1964) запропонували коефіцієнт кумуляції (К.к.), який розраховується як співвідношення ЕД50(n) / ЕД(50), де ЕД50(n) — середньоефективна (летальна) доза в підгострому досліді при введенні речовини n разів рівними разовими дозами (Др) через однакові проміжки часу — 1 добу. Достатньо протягом 2 міс випробувати 3 дози, які становлять 1/5, 1/10 і 1/20 від ЕД50. Якщо реєструється летальний наслідок, формула буде такою: К.к.=лд50(n) /лд50(n).

Зі зниженням дози Др величина К.к. для різних речовин змінюється по-різному: збільшується для багатьох фосфорноорганічних сполук (ФОС); не змінюється (для карбаматів); знижується (для деяких хлороорганічних сполук); змінюється двофазно — спочатку знижується, потім збільшується (хлорвуглеводні дієнового ряду). Найбільш небезпечними є речовини 3-го типу, найменше — 1-го типу. При орієнтації тільки на летальний наслідок можна недооцінити небезпеку деяких сполук. Так, деякі ФОС, що містять у молекулі паранітрофенольну групу, при хронічному впливі викликають розвиток анемії та інші зміни, не пов’язані з основним (антихолінестеразним) механізмом їх токсичної дії.

Крім того, для багатьох лікарських речовин неможливо точно визначити рівень ЛД50 у зв’язку з їх незначною токсичністю. Тому необхідно провести відповідні біохімічні, фізіологічні та морфологічні дослідження, по можливості завершивши їх розрахунком К.к.

Вивчення кумулятивних властивостей фармацевтичних субстанцій і ЛП, для яких неможливо визначити середньосмертельну дозу, відбувається при субхронічних і хронічних випробуваннях з використанням, як правило, умовно терапевтичної (мінімальної) дози, яка не менше ніж у 10 разів вища за умовно терапевтичну (можливо токсичну), та проміжну між мінімальною та максимальною дозами. Шлях уведення ЛП повинен відповідати або бути близьким до реального (рекомендованого для клінічної практики).

Значення К.к. >5 свідчить про відносно слабко виражену кумулятивну дію речовини, від 3 до 5 — про середній ступінь к., від 1 до 3 — про виражений ступінь к., <1 — про наявність суперкумулятивних властивостей.

Доклінічні дослідження лікарських засобів. — К., 2001; Фармакологія / І.С. Чекман, Н.О. Горчаков, В.А. Туманов та ін. — К., 2001.