ВАЖКІ МЕТАЛИ

ВАЖКІ МЕТАЛИ — це допустимо-нормовані за вмістом неспецифічні технологічні домішки лікарських речовин або реактивів, які належать до групи загальних технологічних домішок. У фармакопеях різних країн оцінка допустимих рівнів домішок В.м. здійснюється за стандартом, що становить гетерогенну систему з сульфідом або тіоацетамідом Плюмбуму (PbS або Pb(тіоацетамід)2). Водночас в жодній фармакопеї світу немає визначення терміна (дефініції) В.м.

У науковій літературі з екології, біохімії, проблем мікроелементозів (захворювань, пов’язаних із дефіцитом або, навпаки, надмірним вмістом мікроелементів) до В.м. відносять метали з високим значенням атомної маси. При такому підході до цієї групи слід було б віднести Pубідій та Цезій, атомні маси яких (132,9 та 85,5 г/моль) перевищують атомні маси Купруму, Кадмію, Хрому та Кобальту, що традиційно вважаються В.м. Автори фармакопейної статті «В.м.» (USP 24) включили до групи В.м. (Pb, Hg, Bi, As, Cd, Ag, Cu, Mo, Sb, Sn, Co) амфотерні елементи — As, Sb та Bi, які, хоча й утворюють сульфіди темного кольору, не проявляють типових металевих властивостей. У низці випадків поняття В.м. визначають як кольорові метали з густиною більшою, ніж у Fe, та відносять до них Pb, Cu, Zn, Ni, Cd, Co, Sb, Sn, Bi, Hg. Але і це визначення містить протиріччя, оскільки густина Zn, Sb та Sn менша за густину Fe. Беручи до уваги густину, з переліку USP 24 до В.м. слід віднести лише такі: Hg, Pb, Ag, Co, Ni, Cd — їх густина дійсно більша за таку Fe. Крім розглянутої термінологічної невизначеності, у фармацевтичному аналізі існує проблема, зумовлена різним забарвленням сульфідів катіонів, вміст яких визначають еталонним хімічним методом за зависсю і/або осадом чорного стандарту сульфіду або тіоацетаміду Pb. Забарвлення сульфідів Кадмію (СdS — жовте), Цинку (ZnS — біле), Мангану (MnS — тілесного кольору) та низки інших не дозволяє виявити їх еталонним методом. Більше того, наявність у випробуваному зразку іонів Сd2+, Zn2+, Mn2+ буде заважати визначенню домішок елементів, які утворюють чорні або темно-коричневі сульфіди. ДФУ виокремлює вісім загальних технологічних домішок, а саме: «хлориди», «сульфати», «амоній», «кальцій», «цинк», «залізо», «В.м.» та «миш’як». В.м. віднесено до токсичних домішок. Джерелами забруднення загальними технологічними домішками лікарських речовин та хімічних реактивів, зокрема В.м., є хімічне технологічне обладнання: реактори, продуктопроводи, кристалізатори тощо.

Контроль загальних технологічних домішок, зокрема й В.м., здійснюється лише у фармацевтичних препаратах та АФІ за рекомендованими ДФУ хімічними уніфікованими методами з використанням реакцій осадження чи кольорових реакцій, що є специфічними для певної домішки, високочутливими та достатньо відтворюваними. В.м. в нерозчинних у воді органічних речовинах визначають лише після попереднього їх озолення. Добуту золу розчиняють у кислоті та доводять водою до 10 мл, після чого виконують випробування.

У фармакопейному і технічному аналізі згідно з вимогами до чистоти на лікарський засіб виробника (ФС) та НТД на хімічні реактиви відповідно існують науково обґрунтовані норми з контролю загальних технологічних домішок, в тому числі В.м., за якими оцінюють придатність ЛЗ чи реактиву для застосування в медицині та фармацевтичній практиці.

У фармакопейному аналізі на АФІ завжди нормують єдину межу вмісту певної домішки. На відміну від цього, при нормуванні чистоти хімічних реактивів нормують декілька меж вмісту певної домішки відповідно до кількості кваліфікацій хімічного реактиву. Норми та випробування на чистоту вводяться для загальних технологічних домішок, зокрема й В.м., наявність яких може свідчити про відхилення від правил організації виробництва. Вибір норм та аналітичних методів контролю чистоти визначається природою домішки. Допустиму межу певної домішки встановлює розробник ФП у процесі складання НТД з урахуванням двох основних чинників: безпеки та ефективності впроваджуваного лікарського засобу, з одного боку, та економічності його виробництва — з іншого. За способом визначення всі домішки поділяють на дві групи, залежно від застосовуваного методу —еталонного та безеталонного. Еталонним називають метод, в якому не використовується стандартний розчин визначуваної домішки. Безеталонний — метод, в якому не використовується еталонний розчин визначуваної домішки. Нормована відносна помилка еталонного методу контролю чистоти становить ±10%. Безеталонний метод визначення можна розглядати як граничний випадок еталонного методу: позитивна реакція на певну домішку свідчить про те, що концентрація домішки у випробуваному розчині вища, ніж чутливість цієї реакції, і, навпаки, відсутність якісної реакції вказує на те, що вона нижча за чутливість реакції. Вирішуючи питання про наявність або відсутність якісної реакції, випробуваний розчин після додавання до нього реактиву, який викликає якісну реакцію, також порівнюють, але не з еталонним розчином, а з досліджуваним, до якого додані всі реактиви, за винятком останнього, що викликає якісну реакцію. Якщо у ФС говориться про те, що випробуваний розчин не повинен давати реакції на певну домішку, це не означає, що вона повністю відсутня у препараті. У цьому разі також нормується межа вмісту домішки у препараті, але не у вигляді числового значення, а як прояв за певних умов. Відносна помилка безеталонного методу становить 25%. Тому перевагу на практиці надають більш точному еталонному методу. Особливо це стосується токсичних загальних домішок — В.м. Тому для визначення В.м. використовують еталонні методи, в яких концентрації еталонних розчинів Pb2+-іону пов’язані з чутливістю відповідної реакції. В основу методу визначення домішок В.м. покладена реакція утворення їх сульфідів, що мають практично однакове чорне або буре забарвлення. Як еталонну сіль під час випробувань на наявність солей В.м. використовують Плюмбум ацетат, оскільки розчинність PbS порівняно із сульфідами інших В.м. мінімальна. Реакцію проводять у слабкокислому середовищі за наявності ацетатної кислоти. Випробування необхідно виконувати під тягою, оскільки у кислому середовищі із натрій сульфіду утворюється токсичний Н2S:

Pb2+ + S2  PbS.

Осад формується відносно швидко, і темне мутніння спостерігають через 1 хв після додавання розчину натрій сульфіду. Спостереження проводять по осі пробірок, розміщених на білому папері. Під час аналізу нерозчинних у воді органічних лікарських речовин домішки В.м. після озолення визначають у присутності сульфатної кислоти. Зольний залишок обробляють амоній ацетатом, нейтралізованим за фенолфталеїном розчином натрій гідроксиду, а потім фільтрують. При такій обробці сульфати В.м. розчиняються з утворенням ацетатів. Визначенню В.м. із зольного залишку наявність солей Феруму не заважає, оскільки вони переходять у нерозчинні гідроксиди. Із отриманого фільтрату готують випробуваний розчин і відкривають домішки В.м. рекомендованим вище хімічним методом.

Випробування на солі В.м. розчинів лікарських речовин. До 10 мл випробуваного розчину, доведеного попередньо (за необхідності) до нейтральної чи слабкокислої реакції ацетатною кислотою або розчином натрій гідроксиду, додають 1 мл розбавленої ацетатної кислоти, 1–2 краплі розчину натрій сульфіду і через 1 хв порівнюють з еталоном, який складається з 10 мл 0,00005% розчину Pb2+-іону і такої ж кількості реактивів, які додано до випробуваного розчину. У порівнюваних розчинах допускається слабка опалесценція від сірки, що виділяється з полісульфідів — домішок у розчині натрій сульфіду.

Випробування на солі В.м. зольного залишку органічних препаратів. Зольний залишок, добутий після спалювання органічної речовини за допомогою сульфатної кислоти, обробляють при нагріванні 1 мл насиченого розчину амоній ацетату, нейтралізованого розчином натрій гідроксиду за фенолфталеїном до слабко-рожевого забарвлення, додають 4 мл води, після чого фільтрують у пробірку через фільтр невеликого діаметра. Тигель і фільтр промивають 5 мл води. В отриманому розчині В.м. визначають, як вказано вище. Для компенсації В.м., котрі містяться у сульфатній кислоті, еталонний розчин готують таким чином: у тигель поміщають сульфатну кислоту у такій же кількості, як у взятій для спалювання препарату, та виконують такі самі дії, як з випробуваним препаратом, але промивання здійснюють лише 4 мл води, після чого до фільтрату додають 1 мл еталонного розчину. Концентрація домішки в еталонному розчині дорівнює 0,00005%.

Листов С.А., Арзамасцев А.П. Примеси тяжелых металлов и доброкачественность лекарственных средств // Хим.-фармац. журн. — 1989. — № 6; Плетнева Т.В., Потапова Н.И., Скальный А.В. и др. Тяжелые металлы и стандартизация настоек // Фармация. — 2004. — № 4.