АПОПТОЗ

АПОПТОЗ (грец. apoptosis — опадання) — генетично запрограмована загибель клітини, в якій провідну роль відіграють внутрішньоклітинні механізми, що спричиняють «ретельне» розбирання і видалення клітини. За допомогою А. здійснюється регуляція кількості клітин у тій чи іншій тканині як у процесі розвитку, так і в гомеостазі. У нормі А. спрямований на видалення надлишково утворених клітин або клітин із серйозними порушеннями структури або функції генетичного апарата. Для клітин А. виступає як ознака завершення її фізіологічної ролі або розвитку несумісних із подальшою життєдіяльністю біохімічних, морфологічних, функціональних змін. Для популяції клітин він є регулятором чисельності, способом оновлення або маркером розвитку патологічних змін у відповідному сегменті тканин чи органа.

Загибель клітини відбувається за типом А., аутофагоцитозу та/чи некрозу (див. Некроз). Кожен з них має свої чітко виражені ознаки та особливості. Морфологічними ознаками А. є фрагментація ДНК, ущільнення хроматину, наступний розпад клітинного ядра, поступова зміна об’єму і форми самої клітини внаслідок зморщування цитоплазматичної мембрани, а також фрагментація клітини на мембранні везикули. Ці везикули, які називаються апоптозними тільцями, у подальшому фагоцитуються макрофагами або сусідніми клітинами. А. — це процес, що спричиняє не лізис клітини, а її фрагментацію, розпад. При цьому не розвивається запальна реакція. Наявність або відсутність запалення у тварин використовується як ознака, що дозволяє відрізнити А. від некрозу. Більшість учених вважає, що А. настає внаслідок ензиматичного розпаду хроматину в ядрі клітини. Щоб запустити цей процес клітина повинна синтезувати у великій кількості ферменти — нуклеази, а для цього, у свою чергу, в клітині має відбутися посилення процесів транскрипції (див. Транскрипція) і трансляції (див. Трансляція). Є дані, що інгібітори білкового синтезу — циклогексимід і пуроміцин — блокують ензиматичний розпад хроматину і можуть запобігти або відстрочити А., який є послідовним багатостадійним процесом. Спочатку відбувається прийом сигналу, провісника загибелі, у вигляді інформації, що надходить до клітини ззовні або виникає усередині самої клітини. Сигнал сприймається, піддається аналізові. Далі через рецептори або їхні сполучення отриманий сигнал послідовно передається молекулам-посередникам (месенджерам) різного порядку і, нарешті, досягає ядра, де й відбувається вмикання програми клітинного самогубства шляхом активації летальних і/або репресії антилетальних генів. Однак існування запрограмованої клітинної загибелі у без’ядерних клітинах вказує на те, що наявність ядра не завжди є обов’язковою для реалізації процесу А., який є енергозалежним процесом. Залучення мітохондрій сприяє його розвитку за рахунок падіння трансмембранного потенціалу, виходу фактора, що ініціює А. (протеаза АІФ), і цитохрому С. На сьогодні відомо кілька шляхів запуску і реалізації А., але стосовно клітин тварин і людини цей вид клітинної загибелі у більшості випадків пов’язують з роботою спеціальних ферментів — каспаз, сімейства цистеїнових протеаз. Встановлено, що активація каскаду каспаз може відбуватися по-різному: за участю мітохондріальних білків внаслідок руйнування мембрани цих органел; залежно від роботи апоптозних рецепторів плазматичної мембрани; в результаті комбінованої дії цих двох шляхів; за участю ендоплазматичного ретикулуму та ін. Так, напр., дія тапсигаргіну або іонофорного антибіотика А23187 призводить до ЕР-залежного А. У багатьох випадках особливості перебігу А. опосередковані змінами концентрації іонів кальцію всередині клітини, тому речовини, які можуть змінювати вміст Са2+, можуть впливати і на А. деяких клітин. Відомо також, що цитотоксичні лімфоцити, Т-кілери, можуть спричиняти А. в інфікованих клітинах, активуючи каспази за допомогою білка перфорину, а в деяких клітинах А. індукується внаслідок адгезії клітин за участю інтегринів.

Значення А. в організмі тварин і людини дуже велике. Програмована смерть клітини відзначається в нормі як у дорослого, так і в процесах ембріонального розвитку (див. Ембріональний розвиток), а також при патології. Так, у період ембріонального розвитку А. спостерігається при розвитку статевої системи у ссавців, коли гинуть клітини вольфових або мюллерових каналів. У дорослому віці за допомогою А. гинуть клітини яєчника після овуляції, клітини молочної залози після лактації, шванновські клітини внаслідок дегенерації аксону, клітини в ході відновлення тканин тощо. Крім того, А. є вагомим фактором імунітету, оскільки загибель зараженої клітини може запобігти поширенню інфекції в організмі, хоча у деяких інфекційних агентів, напр. токсоплазмі, виробилися спеціальні механізми для запобігання передчасної загибелі заражених клітин. А. — це також один з основних механізмів самопрофілактики онкологічних захворювань. Шляхом А. елімінуються трансформовані клітини, напр. при канцерогенній дегенерації, вірусній інфекції чи незворотному ушкодженні ДНК у разі опромінення. Таким чином, А. може бути спричинений цілою низкою зовнішніх факторів, таких як радіація, дія токсинів (рицин, дифтерійний токсин), інгібіторів клітинного метаболізму, а також деяких фармакологічних препаратів. Деякі речовини, напр. стероїдні гормони, проявляють диференційований ефект на А. різних типів клітин — запобігають цьому процесу в одних клітинах та індукують його в інших. Оскільки фізіологічна роль А. дуже істотна, порушення цього процесу можуть бути досить шкідливими для організму. Так, ослаблення здатності клітин до А. сприяє розвитку злоякісних пухлин або автоімунних захворювань. При лікуванні протираковими препаратами нерідко виникає стійкість до них, що є головною причиною недостатньої ефективності хіміотерапії злоякісних пухлин. Ця стійкість має в різних випадках різну природу, але одна з них — порушення роботи апоптозної системи. Променева терапія онкологічних захворювань також заснована на здатності опромінення спричиняти А. насамперед у клітинах, які активно діляться. Несвоєчасний А., у свою чергу, також є причиною деяких патологій. Так, напр., надлишковий А. нейронів мозку сприяє розвитку хвороб Альцгеймера і Паркінсона. Крім того, встановлений високий рівень А. непосмугованих м’язових клітин судин в атеросклеротичних бляшках людини. Механізми переходу А. до розряду патологічних процесів залишаються недостатньо вивченими.

Знання про особливості механізмів програмованої загибелі клітини можуть допомогти лікарям і фармацевтам у створенні нових і раціональному використанні наявних засобів корекції та профілактики багатьох патологічних станів, які пов’язані з порушеннями А. Напр. дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів чинять антиапоптичну дію, що позитивно впливає на перебіг порушень мозкового кровообігу.

Гордеева А.В., Лабас Ю.А. Одноклеточные альтруисты // Природа, 2005. — № 3; Программированная клеточная смерть / Под ред. В.С. Новикова. — СПб, 1996; Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть // Биохимия, 2002. — № 1; Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию — М., 2004; Sullivan J.A. Apoptosis: dance of death // Science and Technology. — 2005.– № 27 (1).