БІОЛОГІЧНА ФАРМАЦІЯ

БІОЛОГІЧНА ФАРМАЦІЯ (біофармація) — наука, яка вивчає діалектичні взаємозв’язки ліків як фізико-хімічних систем та макроорганізму як біологічної системи з урахуванням змінних фармацевтичних та біологічних чинників, що супроводжують транспортування ліків і суттєво впливають на ефективність фармакотерапії. Кінцеве і головне завдання Б.ф. пов’язане з оптимізацією дії ліків — підвищення їх терапевтичної активності й безпеки шляхом створення оптимальних за складом, властивостями й видом лікарської форми. Тому як науковий напрямок вона тісно пов’язана з фармацевтичною технологією (див. Фармацевтична технологія), фармакокінетикою (див. Фармакокінетика), фармакологією (див. Фармакологія) та токсикологією (див. Токсикологія). Термін «біофармація» прийнятий у 1961 р. головним чином завдяки роботам J. Levi і J. Wagner, присвяченим встановленню явища терапевтичної нееквівалентності ліків, які повністю відповідали вимогам фармакопеї та іншим специфікаціям, мали однаковий склад, тотожні лікарські форми, але відрізнялися за методами виготовлення або використаними допоміжними речовинами. Пояснити терапевтичну нееквівалентність таких ліків було неможливо без докорінного перегляду всієї спадщини фармації і формування нового фармацевтичного мислення. Такий новий погляд щодо дії ліків був згодом сформульований у вигляді біофармацевтичної концепції, яка базувалась на точних експериментальних даних, отриманих за допомогою високочутливих методів та впровадження нової техніки (приладів) у медико-біологічні та фармацевтичні дослідження. Цією концепцією було визнано біологічну значимість впливу змінних фармацевтичних чинників на прояв терапевтичної ефективності ліків, які слід ураховувати на етапі формування їх складу (див. Фармацевтична розробка) та виробництва. Тому фармацевтичні чинники часто називають «технологічними» або «виробничими».

Вплив фармацевтичних та біологічних (фізіологічних, біохімічних) змінних чинників можна простежити за такою фармакокінетичною схемою дії пероральних ліків: кількість лікарської речовини у ЛП → вивільнення та її кількість у місці всмоктування → біотрансформація та кількість лікарської речовини (метаболітів) у кров’яному руслі і тканинах → екскреція лікарської речовини (метаболітів) різними шляхами (через нирки, ШКТ, легені, шкіру) з організму. Наведена схема демонструє тісний взаємозв’язок усіх змінних чинників та їх вплив на ефективність ліків. Перш ніж абсорбуватися, лікарська субстанція повинна вивільнитися з певної лікарської форми (таблетки, супозиторія, мазі тощо), продифундувати до поверхні всмоктування. Саме на цьому етапі технологічні чинники зумовлюють швидкість та повноту вивільнення речовини з фармацевтичної системи, яка залежить від її складу, технології та властивостей. Сам процес всмоктування (див. Абсорбція ліків) переважно є також дифузійним і залежить від багатьох чинників як технологічного, так і біологічного (вік, стать, стан організму тощо) характеру. Біохімічні чинники домінують на завершальному етапі — екскреції активної речовини (метаболітів) з організму. Вивчення біохімічних чинників (прерогатива фармакогенетики) є важливим для оцінки ферментативної повноцінності і ступеня активності відповіді організму на введення ЛП, до складу яких входять певні лікарські речовини. Отже, ефективність ліків може бути визначена тільки при вивченні як фармацевтичних, так і біологічних змінних чинників, кожний з яких зумовлює домінуючий вплив на окремих етапах їх «життя», починаючи зі створення та виробництва і закінчуючи раціональним використанням (див. Взаємодія ліків, Взаємодія ліків та їжі, Лікувальне харчування). Тому спеціальними біофармацевтичними дослідженнями є вивчення впливу на ефективність ЛП таких фармацевтичних чинників, як хімічного (див. Проста хімічна модифікація) та фізичного стану активних речовин, оптимальне використання допоміжних речовин, виду лікарської форми і технологічних операцій та процесів.

Фізичний стан активної речовини з точки зору біофармацевтичної концепції — сукупність її властивостей: здатність до поліморфізму, дисперсність; оптичні, електрофізичні та інші характеристики (агрегатний стан, фільність, форма кристалів тощо), які зумовлюють інтенсивність процесів розчинення, дифузії, фазового переходу, всмоктування тощо, що, в свою чергу, впливає на біодоступність (див. Біологічна доступність). Найбільш суттєвими з цієї групи чинників є поліморфізм, дисперсність та оптична активність.

Поліморфізм — це здатність речовин утворювати декілька кристалічних модифікацій, ідентичних у хімічному відношенні, але різних за кристалічною структурою, внаслідок чого вони мають різні фізичні властивості. Утворення численних поліморфних модифікацій пояснюється різними умовами перебігу технологічних процесів (температура, тиск, природа розчинника, характер наявних домішок тощо) при отриманні активних речовин, особливо при кристалізації та очищенні, сушінні, подрібненні, грануляції, таблетуванні. Це підтверджує необхідність додержання певних вимог Належної виробничої практики при їх отриманні. Явище поліморфізму має широке розповсюдження в природі серед багатьох органічних речовин, особливо серед гормонів, антибіотиків, сульфаніламідів, похідних барбітурової і саліцилової кислот та ін. Так, рибофлавін та норсульфазол мають по 2, кортизон ацетат — 5, ацетилсаліцилова кислота — 6 поліморфних форм, які мають різну розчинність, Тпл, стійкість до окиснення та деструктивних процесів тощо. Така відмінність за фізичними властивостями, в свою чергу, впливає як на швидкість і ступінь абсорбції діючих речовин, так і на стабільність ЛП. Знання явища поліморфізму є важливим розділом біофармації і дозволяє активно впливати на ефективність фармакотерапії.

Про те, що дисперсність активних речовин може впливати на швидкість їх розчинення та всмоктування, відомо давно, але наукове трактування медичної значимості цього чинника було сформульоване в період досліджень випадків терапевтичної нееквівалентності ліків. Подрібнення речовини приводить до збільшення площі поверхні, а отже, і до збільшення вільної поверхневої енергії (сили неврівноважених молекулярних сил на поверхні речовини). За другим законом термодинаміки кожне тіло прагне до зменшення вільної поверхневої енергії. У зв’язку з цим тонкоподрібнені діючі речовини краще розчиняються, всмоктуються, краще адсорбують виділення шкіри тощо, тобто прагнуть до насичення вільної поверхневої енергії та мають більшу терапевтичну активність незалежно від того, в якій лікарській формі вони знаходяться. Доведено, що анальгезивна дія мікронізованих часток ацетилсаліцилової кислоти у 2 рази вища, ніж часток, отриманих при звичайному механічному подрібненні; це справедливо й для багатьох активних речовин з антикоагуляційною, антисептичною, діуретичною та іншою дією. При застосуванні однакових доз сульфадимезину мікронізованого та звичайно подрібненого визначається в крові на 40% більше в першому випадку, а максимум концентрації спостерігається на 2 год раніше. Чим менший розмір часток хлорамфеніколу, тим швидше він накопичується у кров’яному руслі, а при молекулярному стані дисперсності (в ПЕГ 400) його терапевтична активність підвищується в декілька разів. Проте в деяких випадках підвищення ступеня дисперсності активних речовин (при пероральному застосуванні пеніциліну, еритроміцину) може призвести до зниження терапевтичної активності ліків, що пояснюється підсиленням процесів їх гідролітичної деструкції або зниженням стабільності в присутності біологічних рідин та інших компонентів ШКТ. Спостерігаються випадки, коли з підвищенням дисперсності діючої речовини збільшуються небажані токсичні реакції (нітрофурантіон) або, навпаки, коли подразнення слизової оболонки травного тракту значно зменшується (ацетилсаліцилова кислота). Тому при виробництві ліків у кожному конкретному випадку вихідна субстанція повинна подрібнюватись до такого ступеня, при якому забезпечується оптимальна лікувальна ефективність і виявляється мінімальна небажана побічна дія ліків.

Оптичні, електрофізичні властивості активної речовини також впливають на прояв їх фармакологічної активності. Між оптичними ізомерами хлорамфеніколу та синтоміцину немає хімічної різниці, що підтвердить і хімічний аналіз, але в клінічній практиці виявлено у 2 рази вищу ефективність хлорамфеніколу, ніж синтоміцину. А лівообертальний ізомер пропілнорадреналіну виявляє бронхорозширювальний ефект навіть у 800 разів вищий за його правообертальний ізомер. Отже, фармакологічна активність речовини визначається не тільки будовою та розміром (масою) молекули, але і її структурними та стеричними (положенням окремих замісників молекули у просторі) властивостями. Так, транс-амін (гранілципромін) виявляє антидепресивну дію зі збуджувальним ефектом, тоді як цис-амін зберігає антидепресивну дію, але є транквілізуючим компонентом і є менш токсичним, що дуже цінується в практичній медицині. При всмоктуванні крізь ліпідний бар’єр (стінки шлунка, кишечнику, шкіри) помітний вплив має ступінь іонізації, коефіцієнт розподілу діючої речовини тощо. Безводні модифікації теофіліну, кофеїну, ампіциліну, деяких гормонів більш стабільні, швидше розчиняються (не витрачається енергія на руйнування кристалів) та всмоктуються, забезпечуючи більш високу концентрацію речовини в біорідинах порівняно з відповідними кристалогідратами.

Допоміжні речовини — це велика група матеріалів природного і синтетичного походження, за допомогою яких отримують різні лікарські форми, де вони зумовлюють технологічні, споживчі, економічні характеристики та терапевтичну ефективність ліків (див. Допоміжні речовини). До деяких лікарських форм (мазі, супозиторії та ін.) вони входять у великих кількостях і суттєво впливають на прояв лікувальної дії ліків. Найбільшим досягненням біофармації є відмова від домінуючого поняття ролі допоміжних речовин як індиферентних формоутворювачів. Будучи своєрідними носіями (матрицею), допоміжні речовини здатні взаємодіяти як з діючими речовинами (див. Взаємодія допоміжних речовин), так і зовнішнім середовищем (вмістом ШКТ, стінками судин, тканинною рідиною, киснем повітря тощо) у процесі виготовлення, зберігання та застосування ЛП. Залежно від характеру взаємодії між компонентами фармацевтичної системи її ефективність може суттєво змінюватись або не змінюватись (таблиця). Тому неприпустиме необґрунтоване сполучення діючих та допоміжних речовин. Необхідно вивчати їх можливу взаємодію та вплив останньої на прояв ефективності і стабільності ЛП.

Таблиця. Вплив взаємодії діючих і допоміжних речовин на прояв ефективності ліків

Діюча речовина Допоміжна речовина Ефективність фармацевтичної системи
Фенобарбітал натрію ПЕГ 4000 Відсутня
Барбітал-натрію ПЕГ 4000 Присутня
Хлорамфенікол Полівініл-піролідон Нижча, ніж у антибіотика
Хлорамфенікол ПЕГ 400 Вища в десятки разів, ніж у антибіотика

Одним із головних завдань біофармацевтичних досліджень є вивчення селективного впливу допоміжних речовин на модифікацію фармакокінетичних показників ЛП та отримання його оптимальної лікарської форми. Наукове обґрунтування раціонального використання допоміжних речовин має значення при розробленні складу будь-яких ліків, особливо ліків для дітей та геріатричних хворих, прогнозуванні їх дії та стабільності.

Лікувальну значимість виду лікарської форми як структурної одиниці не тільки товарознавства, але й фармакотерапії було висвітлено у другій половині минулого століття. Раніше вона характеризувала основні показники (стабільність, тотожність та кількість субстанції в ЛП) офіційної специфікації, а також зручність застосування ліків, точність дозування, зовнішній вигляд, запах, смак, економічність (комплектність, умови транспортування, зберігання) та деструкції (розпадання, термін повної деформації). Сьогодні, не відкидаючи зазначених характеристик, лікарська форма має нове тлумачення як чинник, що зумовлює зручність застосування і зберігання ЛП, забезпечує його оптимальний терапевтичний ефект при мінімальній небажаній дії, а також оптимальні умови для вивільнення з подальшим всмоктуванням діючої речовини. Цьому підпорядковані усі інші вимоги до лікарської форми як основного «реалізатора» фармакотерапевтичного ефекту (тому забороняється її емпіричний вибір або необґрунтована заміна). На сьогодні відомі випадки, коли тільки вид оптимальної лікарської форми дозволяє забезпечити бажаний результат та уникнути небажаної побічної дії ЛП (див. Лікарська форма).

Під технологічними процесами розуміють цілеспрямовані виробничі дії: технологічні прийоми та перколяції, пов’язані з обробкою (переробкою) вихідної сировини (АФІ, допоміжних речовин, ЛРС), напівпродуктів, які використані при одержанні ЛП у певній лікарській формі. Б.ф. вимагає теоретичного обґрунтування впливу використаних технологічних процесів на фармакокінетичні та фармакодинамічні показники готового продукту (ЛП). Доведено, що навіть найпростіші технологічні прийоми можуть суттєво впливати на характер дії ліків. Так, змінюючи температуру при змішуванні масляного дисперсійного середовища і водної дисперсної фази, можна отримати охолоджувальну дію різної сили псевдоемульсій та кольд-кремів. Додавання ВМС до очних крапель змінює їх в’язкість, адгезивну здатність і термін контакту із слизовою оболонкою, внаслідок чого збільшується термін їх терапевтичної дії. Покриття таблеток, драже, гранул оболонками дозволяє уникнути подразливої дії на слизову оболонку, захистити діючу речовину від деструктивного впливу різних чинників зовнішнього середовища, або локалізувати її місце вивільнення та створити більш високу концентрацію в шлунку або кишечнику, що має певне значення при застосуванні проносних, глистогінних та інших ЛП, або отримати ліки пролонгованої дії.

Таким чином, біофармацевтична концепція збагатила фармацевтичну технологію новими теоретичними положеннями та ідеями щодо раціонального використання діючої речовини з метою створення таких ЛП, які б максимально відповідали вимогам сучасної фармакотерапії. В освітньому напрямку вона вимагає підготовки фармацевтичних кадрів з ширшим медичним світоглядом та постійного удосконалення професійних знань. Виходячи з цього, біофармацію необхідно вважати сучасною фармацевтичною теорією, знання основних положень якої є обов’язковим для усіх фахівців цієї галузі.

Биологическая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы // Сер. тех. докл. ВОЗ. — Женева, 1975. — № 556; Муравьев И.А. Технология лекарств: В 2 т. — М., 1980; Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М., 1974; Тиманюк В.А., Животова Е.Н. Биофизика. — Х., 2003; Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків / І.М. Перцев, О.Х. Пімінов, М.М. Слободянюк та ін. — Вінниця, 2007.