ПОХІДНІ БЕНЗОДІАЗЕПІНУ

ПОХІДНІ БЕНЗОДІАЗЕПІНУ у своїй основі містять гетероциклічну систему (1), яка складається з ядра бензолу і семичленного гетероциклу — 1,4-діазепіну із двома атомами нітрогену в положеннях 1 і 4.

Poxidni_benzodiazepiny_1.eps

(1)

Перші бензодіазепіни — хлордіазепоксид і діазепам — з’явилися у 1959 р. і стали родоначальниками найбільшої групи сучасних транквілізаторів. Структура активних речовин бензодіазепінового ряду відповідає формулі (2):

Poxidni_benzodiazepiny_2.eps

(2)

Активна речовина R1 R2 R3 R4
Оксазепам Cl H OH H
Феназепам Br Cl H H
Лоразепам Cl Cl OH H
Нітразепам NO2 H H H
Діазепам Cl H H Me
Флунітразепам NO2 F H Me

П.б. — білі кристалічні речовини, іноді з жовтуватим, зеленкувато-жовтим або рожевим відтінком. П.б., що містять у молекулі нітрогрупу, мають світло-жовте забарвлення із зеленкуватим відтінком (нітразепам). П.б. практично нерозчинні у воді; мало- чи помірнорозчинні в етанолі; легко- (діазепам), мало- (оксазепам) або помірнорозчинні (нітразепам, феназепам) у хлороформі; в етері помірнорозчинні (діазепам) і практично нерозчинні (феназепам). П.б. — амфотерні сполуки. Слабоосновні властивості вони виявляють за рахунок гетероциклічного нітрогену в положенні 4, а слабокислотні — за рахунок лактамного угрупування –NH–CO– у положеннях 1–2.

Ідентифікацію П.б. проводять за характерними особливостями УФ-спектрів поглинання й методом ІЧ-спектроскопії за відповідністю смуг поглинання з фармакопейним стандартним зразком або еталонним спектром. Для їх ідентифікації також використовують хімічні реакції, що базуються на процесах гідролізу, деструкції молекул, визначенні третинного нітрогену і галогенів. Загальною реакцією на П.б. (за винятком 1-N-заміщених) є реакція діазотування та утворення азобарвника після попереднього кислотного гідролізу. Для проведення реакції азосполучення використовують β-нафтол, резорцин, N-(1-нафтил)етилендіаміну дигідрохлорид, N-феніл-1-нафтиламін:

Похідні, що мають замісники в 1-му положенні (напр. діазепам), після гідролізу перетворюються на забарвлені похідні бензофенону:

Poxidni_benzodiazepiny_4.eps

Ідентифікувати П.б. можна реакцією піролізу: при нагріванні речовини в сухій пробірці над відкритим полум’ям пальника утворюються плави зеленого кольору (феназепам утворює фіолетовий плав). Сплавлення з натрію гідроксидом зумовлює деструкцію молекул П.б. та виділення з амідної групи амоніаку чи метиламіну (діазепам), які визначають за допомогою лакмусового папірця. Зважаючи на наявність у молекулі третинних атомів нітрогену, П.б. дають позитивні реакції з загальноалкалоїдними осадовими реактивами (розчином калію йодвісмутату, розчином калію йодиду йодованим, пікриновою кислотою, сіллю Рейнеке та ін.). Органічно зв’язані атоми галогенів у структурі П.б. визначають за допомогою проби Бельштейна або після мінералізації шляхом спалювання в колбі з киснем, а також використовуючи як поглинаючу рідину розчин натрію гідроксиду, використовуючи відповідні реакції на хлориди, броміди, фториди. З концентрованими кислотами (сульфатна, хлороводнева, хлорна) П.б. утворюють забарвлені солі, що флюоресціюють в УФ-світлі. Кількісне визначення П.б. проводять методом ацидиметрії в неводному середовищі, використовуючи як розчинники безводну мурашину кислоту, оцтовий ангідрид, безводну оцтову кислоту або їх суміші, як титрант — 0,1 М розчин кислоти хлорної. Еквівалентну точку встановлюють потенціометричним методом або за допомогою індикатора кристалічного фіолетового:

Poxidni_benzodiazepiny_5.eps

У складі ЛП їх визначають спектрофотометричним або фотоколориметричним методами.

П.б. належать до сучасних транквілізаторів, виявляють снодійну, седативно-гіпнотичну, анксіолітичну (протитривожну), міорелаксантну, протисудомну активність. Їх застосовують для купірування та усунення симптомів психічного напруження і страху, безсоння, збудження, епілептичних нападів, м’язових спазмів, а також синдрому фізичної відміни (алкоголю, наркотиків). Відома ефективність бензодіазепінів для лікування пацієнтів у разі панічних атак, спричинених вживанням наркотиків-галюциногенів. При тривалому застосуванні можуть спричиняти звикання та фізичну залежність. Виражену анксіолітичну дію зумовлюють діазепам, оксазепам, феназепам, лоразепам, альпразолам. Седативно-гіпнотична дія особливо характерна для нітразепаму, флунітразепаму, альпразоламу, тріазоламу, темазепаму, квазепаму, які застосовують у сучасних снодійних ЛП. Снодійну дію виявляють також феназепам, діазепам, оксазепам, хлордіазепоксид. Сильну протисудомну активність має клоназепам, значно слабшу — феназепам, діазепам, нітразепам, лоразепам та ін. Міорелаксантний ефект притаманний діазепаму, феназепаму, лоразепаму та певною мірою іншим бензодіазепіновим транквілізаторам. Денні транквілізатори (мазепам, медазепам) характеризуються незначною міорелаксантною та снодійною активністю за наявності транквілізуючого ефекту. Для наркозу застосовують мідазолам. Загалом П.б. діють у низьких терапевтичних дозах як заспокійливі, в помірних — як анксіолітичні, у високих дозах — як ЛП від безсоння.

Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. — Пятигорск, 1996; ДФ України. — Х., 2001; Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М., 2012; Туркевич М.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Фармацевтична хімія. — Вінниця, 2003; Химическая энциклопедия: В 5 т.: / Ред. И.Л. Кнунянц и др. — М., 1988; Shorter E. Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry. — Oxford University Press, 2005.