КАРДІОТОНІЧНІ ПРЕПАРАТИ

КАРДІОТОНІЧНІ ПРЕПАРАТИ — ЛП, які підсилюють скорочувальну активність кардіоміоцитів та усувають явища серцевої недостатності, яку можна визначити як систолічну і (або) діастолічну дисфункцію міокарда, — це призводить до ремоделювання серця й судин, порушення гемодинаміки та гомеостазу.

К.п. можна класифікувати на: І. Препарати прямої дії, які безпосередньо впливають на функцію й метаболізм міокарда: стероїдні К.п. (серцеві глікозиди); нестероїдні або неглікозидні препарати (дофамін, добутамін мілринон та ін.). II. Препарати непрямої дії, які полегшують роботу серця, зменшуючи перед- і післянавантаження на міокард і належать до антигіпертензивних та антиангінальних препаратів. 1. Інгібітори АПФ: каптоприл (капотен), еналаприл (ренітек), лізиноприл (ліприл), периндоприл (престаріум) та ін. 2. Діуретики, крім осмотичних: тіазидні, тіазидоподібні, калійзберігаючі (дихлотіазид, фуросемід, спіронолактон та ін.) 3. Блокатори β1,2- і β1-адренорецепторів: атенолол, метопролол, бісопролол (біпрол) та ін. 4. Блокатори α, β-адренорецепторів: карведилол (корвазан). 5. Периферичні вазодилататори: артеріальні (апресин), венозні (органічні нітрати та ін.), артеріальні й венозні (натрію нітропрусид та ін). 6. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ: лозартан та ін. 7. Антагоністи кальцію: амлодипін, фелодипін та ін.

До нових К.п. належать: 1) блокатори нейтральної ендопептидази, які запобігають інактивації передсердного натрійуретичного пептиду (кандоксатрил та ін); 2) інгібітори нейтральної ендопептидази (омапатрилат); 3) антагоніст ендотеліну (бозентан); 4) антагоністи цитокінів (пентоксифілін, веснаринон).

Антигіпертензивні препарати знижують систолічний АТ, сприяють більш повному спорожнюванню лівого шлуночка в систолі, підвищують його наповнення в ранню фазу діастоли, викликають зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка. Антиангінальні препарати (вазодилататори групи органічних нітратів, блокатори β-адренорецепторів, антагоністи кальцію) поліпшують діастолічну функцію лівого шлуночка, коли порушена функція, пов’язана з ішемією міокарда. Діуретики і вазодилататори, зменшуючи перенавантаження на міокард, знижують тиск у правому шлуночку, тиск на міжшлуночкову перегородку і побічно — на лівий шлуночок. Інгібітори АПФ зменшують вплив вазоконстрикторів (ангіотензину ІІ, вазопресину, альдостерону), катехоламінів, збільшують вміст судинорозширювальних факторів (брадикініну, оксиду азоту), сповільнюють прогресування серцевої недостатності, знижують смертність, збільшують виживаність. Основні нейрогуморальні й клітинні механізми дії блокаторів β-адренорецепторів при серцевій недостатності полягають у: 1) гальмуванні небажаних ефектів нейроендокринної регуляції; 2) зменшенні енергоспоживання й підвищення ефективності роботи серця внаслідок зниження ЧСС; 3) зменшенні споживання кисню й виділенні лактату; 4) збільшенні парасимпатичного тонусу, що, у свою чергу, запобігає загрозливим для життя аритміям, у тому числі фібриляції шлуночків; 4) кардіопротекції (попередження підвищення рівня цАМФ і перевантаження кальцієм).

Серцеві глікозиди (С.г.) — складні безазотисті сполуки рослинного походження, які мають вибірковий кардіотонічний ефект. Відомі напівсинтетичні глікозиди (метилазид, ацедоксин, строфантидину ацетат). Останні два препарати зараз не застосовують. Лікувальні властивості глікозидів при набряках серцевого походження вивчалися багатьма вченими. У 1785 р. англійський лікар У. Уайтеринг установив їх лікувальний ефект. Токсиколог Е.В. Пелікан (Санкт-Петербург) вивчав вплив строфантину на серце жаби. В.І. Дибковський (Київ) досліджував вплив С.г. на серцево-судинну систему. Терапевт С.П. Боткін (Москва) розробив схеми дозування препаратів наперстянки й організував при клініці лабораторію з вивчення фармакологічної дії. Фізіолог І.П. Павлов (Санкт-Петербург, Москва) вивчав вплив С.г. на ЦНС, Н.Д. Стражеско (Київ) обґрунтував принцип внутрішньовенного введення строфантину. Сприятливий вплив глікозидів на трофіку міокарда при серцевій недостатності встановив український учений О.І. Черкес у 1949 р.

Класифікують С.г. за їх походженням. 1. Препарати групи наперстянки (Digitalis): пурпурової (purpurea) — дигітоксин (кардитоксин, дигіфтон, кардигін), кордигіт; шерстистої (lanata) — дигоксин (диланацин, ланікор, ланоксин), целанід (ізоланід, ланатозид С), медилазид (бемекор, ланітоп), лантозид. 2. Препарати групи строфанту (Strophanthus): Strophanthus Kombe — строфантин-К; Strophanthus gratus — строфантин-G (уабаїн, строфантин-Г). 3. Препарати конвалії травневої (Convallaria majalis) — корглікон, настоянка конвалії. 4. Препарати горицвіту весняного (Adonis vernalis) — настій трави горицвіту, адонізид, кардіофіт. 5. Препарати жовтушника (Erysimum) — ерихрозид, кардіовален. 6. Препарати морської цибулі (Scillamarina) — кліфт. Визначення біологічної активності (стандартизацію) С.г. проводять на жабах, кішках, голубах, установлюючи кількість препарату, що викликає зупинку серця в систолі у жаб і в діастолі у кішок і голубів певної маси. При гідролізі С.г. розпадаються на цукристу частину (глікон) і нецукристу (аглікон). Глікон представлений специфічними (дигітоксоза та ін.) і неспецифічними (глюкоза та ін.) цукрами і визначає фармакокінетику С.г. (розчинність у воді, ліпідах, кислотах, лугах, проходження крізь клітинні мембрани, швидкість всмоктування в травному каналі, спорідненість з рецептором, міцність зв’язування з білками плазми крові). Аглікон представлений стероїдним кільцем і лактонним 6- або 5-членним угрупованням, що визначає хімічну назву (буфадієноліди або карденоліди) і фармакодинаміку С.г., яка в основному пов’язана з їх впливом на серцево-судинну, видільну й нервову системи.

Основні фармакологічні ефекти С.г.: 1. Позитивна інотропна дія (збільшення сили скорочень і скорочення систоли міокарда), на ЕКГ відзначається підвищенням амплітуди зубця R, звуженням комплексу QRS, згладжуванням або інверсією зубця Т. 2. Негативна хронотропна дія (подовження діастоли й уповільнення ЧСС, на ЕКГ — подовження інтервалу R-R1). 3. Негативна дромотропна дія (уповільнення проведення імпульсів по провідній системі серця). На ЕКГ подовження інтервалу PQ. 4. У низьких дозах С.г. можуть викликати негативну батмотропну дію, у більших — позитивну батмотропну дію. Остання характеризується підвищенням збудливості міокардіальних і спеціалізованих клітин міокарда (автоматизм). На ЕКГ при цьому помічена поява екстрасистол. Основна дія С.г. при серцевій недостатності пов’язана з гемодинамічними ефектами: посиленням і скороченням тривалості систоли; збільшенням хвилинного, ударного об’єму (збільшують силу скорочень і усувають гіпосистолію у хворих із серцевою недостатністю), серцевого індексу, індексу ударної роботи лівого шлуночка, фракції викиду; подовженням діастоли; зменшенням ЧСС (серцеві глікозиди одночасно викликають брадикардію); наближенням до норми розмірів серця; зменшенням венозного тиску; нормалізацією АТ; підвищенням кровопостачання серця; зменшенням об’єму циркулюючої крові; зменшенням набряків; підвищенням діурезу. Специфічним рецептором С.г. вважають K+-Na+-АТФазу. У реалізації позитивного інотропного ефекту беруть участь різні механізми, можливий прямий інгібуючий вплив С.г. на фермент. Глікозид може також зв’язуватися з фосфоліпідами мембрани й інших компонентів (алостерично) безпосередньо в близькості від активних центрів ферментів і модифікувати властивості мембрани. У процесі інотропного впливу глікозиди змінюють вміст іонізованого кальцію, властивості скорочувальних білків міокарда для забезпечення кращої взаємодії з кальцієм. Механізм реалізації їх позитивного інотропного ефекту С.г. зумовлений: 1. Збільшенням вмісту іонізованого кальцію в кардіоміоциті внаслідок блокади К+-Na+-АТФази (полегшується при взаємодії з магнієм) через взаємодію з SH-групами АТФази; зменшенням вмісту внутрішньоклітинного К+, збільшенням Na+, стимуляцією Na+-Са2+ обміну (у низьких концентраціях у фізіологічних умовах С.г. порушують селективність чутливих до вольтажу Na+-каналів в сарколемі й у мембранах Т-канальців, дозволяючи Са2+ надходити в клітину);посиленням трансмембранного току кальцію і звільненням кальцію із саркоплазматичного ретикулуму внаслідок комплексоутворення серцевих глікозидів із Са2+ і елементами біомембран; звільнення катехоламінів з лабільних депо і стимуляцією аденілатциклази (цАМФ-залежних механізмів). 2. Зміною фізико-хімічних властивостей і конформації скорочувальних білків, що полегшує їх взаємодію з кальцієм, підвищенням АТФазної активності міозину зі звільненням енергії, необхідної для скорочення. 3. Звільнення ендогенного дигіталісоподібного фактора, що бере участь у розщепленні Na++-АТФази. 4. Реалізацією трофічної дії серцевих глікозидів (відновлення показників енергетичного, пластичного, ліпідного обмінів й електролітного балансу), зниженням потреби міокарда в кисні, стабілізацією мембран лізосом. С.г. мають також брадикардичний ефект. Зниження ЧСС пов’язане з: 1. Стимулювальним впливом більш сильної ударної хвилі крові, що викидається із серця на барорецептори устя аорти і каротидного синуса, з яких імпульси надходять до центру блукаючого нерва. Рефлекси з барорецепторів потенціюються нейротропними ефектами серцевих глікозидів. Відбувається сенсибілізація барорецепторного механізму в каротидному синусі й аферентних волокнах, що підсилює гальмуючий вплив їх імпульсації на гіпоталамічні відділи, зменшуючи потік симпатичної імпульсації. 2. Посиленням звільнення ацетилхоліну з нервових закінчень, гальмуванням активності холінестерази, підвищенням чутливості М2-холінорецепторів до ацетилхоліну. С.г. сповільнюють синусовий ритм й атріовентрикулярну провідність, пригнічують автоматизм в ектопічних вогнищах передсердь. С.г. підсилюють діурез внаслідок зниження активності Na+-K+-АТФази канальцієвого епітелію, зменшення реабсорбції натрію, прискорення метаболізму й зменшення синтезу альдостерону, поліпшення гемодинаміки (підвищення ниркового кровообігу й клубочкової фільтрації, зниження гідрофільності інтерстицію, збільшення резорбції міжтканинної рідини). На центральну нервову систему С.г. діють заспокійливо, пригнічуючи K+-Na+-АТФазу нейронів. С.г. поліпшують функцію печінки, травного каналу й інших органів. Препарати наперстянки можуть підвищувати згортання крові.

Показанням до їх застосування є: гостра (в основному строфантин, корглікон) і хронічна серцева недостатність, обумовлена порушенням скорочувальної активності серця (в основному дигоксини); пароксизмальна тахікардія; миготлива аритмія. С.г. рекомендовані як препарати першого вибору хворим із систолічною дисфункцією серця, незалежно від ступеня вираженості останньої у разі тахісистолічної форми фібриляції передсердь. Призначення С.г. хворим із синусовим ритмом показане при тяжкому й середньому ступені хронічної серцевої недостатності. При діастолічній хронічній серцевій недостатності із фракцією викиду понад 45% С.г., як правило, не показані, оскільки у зв’язку із внутрішньоклітинним накопиченням кальцію можуть збільшувати порушення діастолічного розслаблення серця. Лікування проводиться з урахуванням тривалості насичення й досягнення їх необхідної концентрації в крові: швидка дигіталізація — швидке первинне призначення насичуючих доз і наступний перехід на підтримувальні дози. Повільна дигіталізація — застосування підтримувальних доз із самого початку. У деяких країнах виділяють середню дигіталізацію. Насичуючі дози (НД) зазначені в таблицях, підтримувальні дози (ПД) розраховуються за формулами: ПД = НД·% елімінації. Для розрахунку ПД дигоксину існують альтернативні формули, наведені в довідкових виданнях. Еталонним препаратом вважають дигоксин. Його дозування при хронічній недостатності проводиться переважно в режимі повільної дигіталізації, тобто починаючи з добової середньотерапевтичної ПД (перорально 0,125–0,375 мг, перші 2 дні можливо по 0,5 мг) при відсутності уражень нирок. Протипоказання. Абсолютні: виражена брадикардія, передсердно-шлуночкова блокада, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, гіперчутливість до С.г., WPW-синдром, фібриляція шлуночків, ізольована недостатність правого шлуночка. Відносні: нестабільна стенокардія, ранній період гострого інфаркту міокарда та ін. Побічні ефекти, що спостерігаються при передозуванні С.г., характерні для гострого й хронічного отруєння. Найбільш часто відзначають симптоми: шлунково-кишкові (диспепсія, нудота, порушення апетиту); кардіологічні (порушення ритму й провідності: брадикардія, політопна екстрасистолія, бігеменія, тригеменія, часткова або повна предсердно-шлуночкова блокада); неврологічні (головний біль, стомлюваність, занепокоєння, порушення зору, у тому числі колірного, галюцинації); рідше відзначають порушення водного балансу (зменшення діурезу, збільшення маси тіла), гінекомастію, алергію (шкірні висипання), тромбоцитопенію. Методи терапії синдрому передозування С.г. (глікозидної інтоксикації) містять: призначення всередину активованого вугілля (інших ентеросорбентів), колестираміну або колестиполу (при отруєнні дигітоксином, що виділяється з жовчю); атропіну сульфат, настойку беладони, краплі Зеленіна (при брадикардії); антиаритмічні (дифенін, лідокаїн) — при шлуночкових аритміях; препарати калію (панангін, аспаркам, калію хлорид та ін.); донатори сульфгідрильних груп (унітіол, ацетилцистеїн та ін.); комплексони (NaЕДТА); препарати вітамінів групи В і Е; метаболітні препарати: рибоксин, неотон, фосфаден, цитохром С та ін; антитіла до дигоксину, очищеного від глобулінів — FAB-фрагменти (дигітод, дигібід та ін.), антидигоксинова сироватка; камфора, сульфокамфокаїн; препарати гемокоректорів (крові й плазмозамінників); оксигенотерапія.

У строфантину К, строфантину G, корглікону більш виражена систолічна дія, ніж діастолічна порівняно з препаратами наперстянки. Ефект строфантину проявляється через 2–10 хв, максимальний — через 30–120 хв. Строфантин G має трохи більш тривалу дію порівняно зі строфантином К. Корглікон є новогаленовим препаратом конвалії, ефект наступає через 3–5 хв, час досягнення максимального ефекту подібний до строфантину. Корглікон менш токсичний у порівнянні зі строфантином (у нього більш виражений заспокійливий вплив на ЦНС). Строфантин і корглікон зазвичай призначають для лікування гострої серцевої недостатності, при набряку легенів. Випускають у таблетках, укритих оболонкою для всмоктування в кишечнику. Входять до складу комплексних таблетованих препаратів, вкритих оболонкою (хомвіокорин-N і ін.). Дигітоксин — найбільш активний глікозид наперстянки пурпурової. Дія починається через 2 год, максимальний ефект — через 8–12 год. Більше ніж інші препарати наперстянки має діастолічну дію. Може звужувати коронарні судини. Застосовують, головним чином, при хронічній серцевій недостатності, що потребує тривалого лікування. У хворих з явищами диспепсії або застою в системі воротної вени використовують у вигляді супозиторіїв. Дигоксин — препарат наперстянки шерстистої, еталонний медикамент групи С.г. Виражена систолічна і діастолічна дія, відносно сильний діуретичний ефект. Виводиться з організму швидше, ніж дигітоксин. Кардіотонічний ефект починається через 30 хв — 2 год при пероральному введенні, через 5–30 хв при введенні у вену. Максимальна дія проявляється протягом 6–8 год при пероральному й 1–5 год при внутрішньовенному введенні. Застосовують дигоксин при хронічній недостатності кровообігу й аритміях (миготливій аритмії, пароксизмальній передсердній і вузловій тахікардії). Є повідомлення про застосування при набряку легенів і як протиепілептичний препарат.

Настій трави горицвіту містить глікозиди, найбільш активним з яких є адонізид. За характером дії глікозиди горицвіту близькі до глікозидів наперстянки, однак менш активні за систолічною дією, менш виражений діастолічний ефект, менше впливають на тонус блукаючого нерва. Вони значно менш стійкі в організмі, мають менш тривалу дію. При застосуванні горицвіту в терапевтичних дозах практично виключена небезпека кумуляції. Глікозиди горицвіту мають більш заспокійливий ефект на ЦНС, ніж глікозиди наперстянки. Разом з тим, препарати горицвіту виявляють більший подразнювальний вплив на травний канал. Застосовують при порівняно легких формах хронічної недостатності серця, а також як седативні при вегетоневрозах, дистоніях та ін. Настій трави горицвіту з натрію бромідом і кодеїну фосфатом входить до складу мікстури Бехтерєва.

Основні неглікозидні кардіотоніки є резервними ЛП при лікуванні гострої або хронічної серцевої недостатності. Класифікація неглікозидних кардіотоніків: 1. Допамінергічні препарати (добутамін, допексамін та ін.). 2. Інгібітори фосфодіестерази (мілринон, еноксимон та ін.). 3. Метаболітні препарати — рибоксин, неотон, нікотинамід та ін. 4. Препарати зі складним механізмом дії: левосимендан — кальцієвий сенситизатор, інгібітор цитокинів, що безпосередньо впливає на скорочувальні білки; веспаринон — ЛП, що збільшує внутрішньоклітинний вміст цАМФ.

 Азизова С.С., Чекман И.С., Вікторов А.П. Фармакология кардиотонических средств в раннем онтогенезе. — М., 1982; Бударин Л.И., Сахарчук И.И., Чекман И.С. Физическая химия и клиническая фармакология сердечных гликозидов. — К., 1985; Вотчал Б.Е., Слуцкий М. Е. Сердечные гликозиды. — М., 1973; Карсанов Н.В., Галенко-Ярошевский П.А., Сукоян Г.В. и др. Сердечные гликозиды — М., 2004; Малая Л.Т., Макаревич И.Ф., Ковченко К.В. и др. Сердечные гликозиды. — Х.,1996; Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. — К., 2000; Komiyama Y., Nishimura N., Munakata M. et al. Identification of endogenous ouabain in culture supernatant of PCI 2 cells // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19; Me Donough A.A., Velotta J.B., Schwinger R.H. et al. The cardiac sodium pump: structure and function // Basic. Res. Cardiol. — 2002. — Vol. 97, Suppl. 1; Reuter H., Henderson S.A., Han T. еt al. The Na+Ca2+ exchanger is essential for the action of cardiac glycosides // Circ. Res. — 2002. — Vol. 90.