КАРБОМЕРИ

КАРБОМЕРИ або карбополи, Сarbomera (Ph Eur), Carbomer (USPNF), Carbomers (BP) — група синтетичних високомолекулярних полімерів акрилової кислоти, зшитих аліловим етером сахарози або пентаеритриту.

Karbomeru.ai

Вони утримують від 65 до 68% карбоксильних груп (СООН) у розрахунку на суху основу. Вперше К. були описані в 1955 р., уведені до фармакопеї в 2000 р. Європейська 2005 і Британська Фармакопея 2004 мають по одній монографії, що описують карбомери, тоді як Фармакопея США 23 має декілька монографій опису індивідуальних видів карбомеру з маркуванням для «орального» й «не орального» застосування, що відрізняються в’язкістю водних розчинів. Сьогодні на фармацевтичному ринку вони представлені цілим сімейством торгових марок: Carbopol ETД 2001, 2020, 2050, 934, 940, 941, 974, 980, 981, 1342, 5984 та ін. Структурна формула К. складається з таких мономерних одиниць, які відрізняються мол. м., частотою зшивання та структурою і містять 98,7–99,9% акрилової кислоти. Мол. м., визначена теоретично, коливається в межах від 7·105 до 4·109. К. з індексом «Р», напр., карбопол 971Р, може використовуватися при виготовленні ліків для людини, призначених для внутрішнього застосування, й аплікацій на слизові оболонки. Вони виготовляються за особливими технологіями і містять мінімальну кількість залишків розчинників.

К. являють собою дрібні пухкі порошки білого кольору з розміром часток 2–7 мкм. Порошок К. з частинками 2–7 мкм у діаметрі не може бути подрібнений на менші частинки. Останнім часом отриманий гранульований К. з розміром частинок діаметром 180–245 мкм. Щільність (bulk) 1,76–2,08 г/ см3; при 260 оС — розкладається. Нормальний вміст вологи до 2% (додатково може поглинати вологу до 8–10%). Вміст вологи не впливає на загусну здатність, проте робить його менш дисперсним. Фармакопейні специфікації не наводять даних набухання К. в етанолі та гліцерині. К. добре диспергуються у воді (при перемішуванні для запобігання утворенню грудок) з утворенням в’язких дисперсій зі складною матрицею хрестоподібних зв’язків, що ефективно утримують і легко вивільняють діючі речовини, мають низьке значення рН (пов’язано з наявністю у вихідному продукті 56–68% кінцевих карбоксильних груп). К. утворюють стабільні водні дисперсії при значеннях рН, близьких до нейтральних (рН 6,0–10,0). Структурна в’язкість таких кислих колоїдних розчинів низька, але при нейтралізації отримуються гелі з високою структурною в’язкістю (рис. 1).

Carbomery_1.ai

Рис. 1. Різновиди стану нейтралізованого карбомеру

В’язкість помітно збільшується з підвищенням концентрації К. і майже не змінюється з підвищенням температури до 80 оС. Додавання до гелю К. пропіленгліколю (до 60%) практично не змінює його структурну в’язкість, але підвищує осмотичну активність і ступінь вивільнення діючих речовин, що має певне практичне значення при використанні К. як носія. Зміна рН гідрогелів К. призводить до різкої зміни структурної в’язкості, про що свідчать дані наведені на рис. 2.

Carbomery_2.ai

Рис. 2. Структурна в’язкість (Dr=18 с–1) 0,5% гелів різних карбомерів, нейтралізованих розчином аміаку при різних значеннях рН при 20 оС

Нейтралізація гідрогелів К. з концентрацією від 0,5 до 1,0% призводить до збільшення їх структурної в’язкості й створення прозорих дисперсій (табл. 1).

Таблиця 1. Залежність структурної в’язкості гідрогелю карбополу 980 від його концентрації (нейтралізація гелю розчином аміаку до рН 7,0)

Дисперсна система і ефективність гелеутворення Структурна в’язкість (Dr=18 с–1) і концентрація карбополу (%)
0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0
Гідрогель до нейтралізації 0,074 0,5 10,4 26,8 58,5 110
Гідрогель після нейтралізації 74 120 177 228 269 320
Збільшення структурної в’язкості (у n разів) 10000 240 17 8,5 4,6 2,9

При нейтралізації гідрогелів К. при рН від 6,0 до 11,0 перевагу мають органічні основи (триетаноламін, трометамол). Найбільш інтенсивно структуроутворення відбувається при низьких концентраціях карбомеру. Структурна в’язкість гідрогелів К. залежить не тільки від рН дисперсної системи, але й від природи основи, яка використовується для нейтралізації (рис. 3).

Carbomery_3.ai

Рис. 3. Вплив рН і природи основи, взятої для нейтралізації 0,6% гідрогелю карбополу 940, на структурну в’язкість (Dr=5,4 с–1, температура 20 оС) при нейтралізації натрію гідроксидом (1), розчином аміаку (2), триетаноламіном (3), трометамолом (4)

Структурна в’язкість гідрогелів при певних значеннях рН (у межах 5,5–10,0) практично не змінюється, що дозволяє отримувати дисперсні системи з постійними реологічними характеристиками та використовувати їх на практиці. К. є найбільш оптимальним гелеутворювачем, враховуючи його здатність загущувати полярні середовища (водні, спиртові, гліколеві та ін.). Напр., для отримання водного розчину із в’язкістю 0,8 Па⋅с при 20 оС необхідно альгінату натрію 2,05%, натрію карбоксиметилцелюлози до 4,1%, тоді як К. 934 достатньо всього 0,17%. Загусна здатність К., що виявляється в діапазоні рН 3,0–10,0, залежить від природи основи. Так, для нейтралізації 1 кг К. 934 з мол. м. 86000–1000000 необхідно: натрію гідроксиду 0,42 г, етаноламіну 0,68 г, триетиламіну 0,80 г, триетаноламіну 1,35 г і діізопропаноламіну 1,70 г. Для нейтралізації гідрогелів К. найчастіше використовують натрій гідроксид та триетаноламін. Лаурил і стеариламіни можуть використовувати для желеутворення. Один грам К. нейтралізується приблизно 0,4 г натрію гідроксиду. При отриманні гелю розчин слід повільно перемішувати з метою запобігання утворенню бульбашок повітря. Найбільша в’язкість нейтролізованих гелів знаходиться в межах рН 6,0–11,0. В’язкість помітно знижується при значенні рН <3,0, >12,0 або за наявності сильних електролітів, а також під дією УФ-променів. Стабільність гелів до УФ-променів можна підвищити додаванням УФ абсорбенту, напр., бензофенону-2 або бензофенону-4 (0,05–0,1%) у поєднанні з едетиновою кислотою. Стабільність гелів К. покращується й у разі їх нейтралізації триетаноламіном. При пакуванні готового продукту в алюмінієві туби рН гелю повинен бути <6,5, а при пакуванні в металеві туби — >7,7 (для пролонгування стабільності).

К. дозволяє отримувати високі показники в’язкості дисперсних систем при низьких значеннях концентрації; забезпечувати їх високу стійкість при зміні температур (нагріванні, охолодженні); незмінність рівня в’язкості при широкому діапазоні значень рН; високу мікробіологічну і колоїдну стабільність, сумісність з пенетрантами; добре вивільнення субстанції; осмотичні властивості гелів та їх нетоксичність.

К. широко використовують у виробництві різних ліків для внутрішнього та зовнішнього застосування: очних краплях, гелях, кремах, мазях, супозиторіях, емульсіях, суспензіях, таблетках, драже, мікрокапсулах, мікроклізмах. Їх використовують також як матеріал для покриття при виробництві терапевтичних систем з контрольованим вивільненням фармацевтичних субстанцій, оскільки вони здатні в низьких концентраціях забезпечувати ефективне вивільнення АФІ, напр., з таблеток. К. мають добрі сполучні та адгезивні властивості, маскують смак АФІ, сумісні з багатьма активними та допоміжними речовинами. Якість К. залежить від вмісту кількості залишкових розчинників (К. 934Р навіть з невисоким вмістом бензину був виключений з Європейської Фармакопеї 2005). Однак К. з низькими показниками залишкових кількостей будь-яких розчинників (крім «Class I OVI solvens») можуть використовувати в Європі. Напр., К. 971Р або 974 Р з низьким вмістом залишку етилацетату можуть використовувати в оральних препаратах (суспензіях, таблетках, включаючи таблетки з пролангованим вивільненням діючих речовин). У таблетках К. використовують сухі або вологі як зв’язувальні речовини або як допоміжні речовини, що контролюють вивільнення АФІ. У процесі вологої грануляції К. використовується як водна, так і спирто-водна суміш (можуть використовуватись органічні розчинники). Липкість вологої маси можна знизити за рахунок додавання тальку. К. може використовуватись як інгібітор у шлункових препаратах з пептидами (при виготовленні матриць-кульок з пролонгованим вивільненням діючих речовин) або як біоадгезивна речовина, а також у внутрішньоназальних мікросферах магнітних гранул для цільової доставки ліків у носоглотку і в оральних мукоадгезивних системах з контрольованою системою доставки. В емульсіях о/в для зовнішнього застосування К. використовується як емульгувальний агент (табл. 2). З цією метою К. частково нейтралізують натрію гідроксидом і частково аміном з довгим ланцюгом, напр., стериламіном. К. 951 використовували як речовину для підвищення в’язкості в емульсійних мікросферах. Доведено, що К.-гелі ефективні в терапії — покращують симптоми помірно-гострого синдрому сухих очей. К. типу «Р» (К. 971Р) є єдиними фармацевтичними видами полімерів, придатними для застосування в оральних препаратах і препаратах, що контактують зі слизовою оболонкою. Ці ж К. є особливо корисними у виробництві прозорих гелів.

Таблиця 2. Використання карбомерів

Використання Концентрація,%
Емульгувальний агент 0,1–0,5
Гелеутворювальний агент 0,5–2,0
Суспензувальний агент 0,5–1,0
Зв’язувальна речовина в таблетках 5,0–10,0

Технологічні процеси з використанням К. є більш економічно вигідними та рентабельними. Токсичність К. визначається, головним чином, через можливий вміст дуже токсичних залишкових акрилових мономерів. Вивчення гострої токсичності К.-934 показало, що пероральне введення щурам ЛД50 становить 4,3 г/кг, мурчакам — 2,5 г/ кг; для собак ЛД50 не виявлено в дозі 8 г/кг. Застосування гелів К. у медичній практиці свідчить про відсутність подразливої й сенсибілізувальної дії на шкіру.

К. також широко використовують в косметиці.

Жогло Ф., Возняк В., Попович В. та ін. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм. — Львів, 1996; Ляпунов Н.А., Воловик Н.В. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 2. Исследования реологических свойств гелей, образованных карбомерами // Фармаком. — 2001. — № 2; Перцев И.М., Котенко А.М., Чуешов О.В. и др. Фармацевтические и биологические аспекты мазей: Монография. — Х., 2003; Jimenez-Kairuz A., Allemandi D., Manzo R.H. Mechanism of lidocaine release from carbomer-lidocaine hydrogels // J. Pharm. Sci. — 2002. — № 91; Neau S.H., Chow M.Y. Fabrication and characterization of extruded and speronized beads containing Carbopol 974 P NF resin // Int. J. Pharm. — 1996. — № 131; Handbook of Pharmaceutical Excipiets/Edit by R.C. Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen. — London—Chicago, 2006.