ІМУНОФАРМАКОЛОГІЯ

ІМУНОФАРМАКОЛОГІЯ — напрямок фармакології, що вивчає зміни, які відбуваються в імунній системі під дією імунотропних агентів. Основними напрямками і. є вивчення імуносупресивних та імуностимулювальних (імуномодулювальних) впливів імунотропних препаратів. Існує декілька рівнів дії імунотропних препаратів незалежно від того, чи є вони імуностимулювальними або імуносупресивними: вплив на процеси проліферації та диференціації клітин-попередників; вплив на транспорт клітин з первинних лімфоїдних органів у вторинні, з лімфоїдних органів у кров’яне русло, з кров’яного русла у тканини; вплив на процеси презентації та розпізнавання антигену, на наступну активацію і клональну експансію (проліферацію клону активованих клітин); вплив на функціональну активність імунокомпетентних клітин, зокрема на продукцію та секрецію цитокінів; вплив на експресію цитокінових рецепторів або на шляхи передачі сигналу від рецептора до ядра клітини, на фактори транскрипції.

Головною метою застосування імуносупресивних препаратів є пригнічення процесів проліферації, диференціації та активації лімфоцитів у разі небажаної або надмірної імунної відповіді. Класичними імуносупресивними препаратами є цитостатики, однак їх недоліком є відсутність вибірковості дії, внаслідок чого страждають найчутливіші клітини кісткового мозку і тонкого кишечнику. До цитотоксичних препаратів належать азатіоприн, мофетил, лефлуномід, малононітриламід, метотрексат, вінкристин і цитарабін, що застосовуються для лікування різноманітних імунозалежних захворювань. За останні десятиліття арсенал імуносупресивних препаратів доповнився антибіотиками (циклоспорин А, рапаміцин, дактиноміцин), які вигідно відрізняються від цитостатиків вибірковістю дії. Крім того, імуносупресивні ефекти виявляють протизапальні препарати — глюкокортикостероїди (преднізолон) і НПЗП. Подальші спроби збільшити вибірковість імуносупресивної дії привели до створення препаратів-антитіл, що специфічно інгібують функції лімфоцитів або їх окремих субпопуляцій. Глюкокортикостероїди є фізіологічними регуляторами імунної відповіді на різних її стадіях: рециркуляції лімфоцитів, адгезії клітин до ендотелію, активації лімфоцитів й антигенпрезентаційних клітин, продукцїї цитокінів і експресії цитокінових рецепторів. Імуносупресивні ефекти глюкокортикостероїдів опосередковані порушеннями продукування і рецепції цитокінів. Глюкокортикостероїди застосовують при аутоімунних захворюваннях (аутоімунній гемолітичній анемії, ідіопатичній тромбоцитопенії, хворобі Крона, системному червоному вовчаку, тиреоїдиті Хашімото); при алергічних захворюваннях (бронхіальна астма та ін.); для попередження і лікування кризів відторгнення алотрансплантатів. Імуносупресивні властивості антилімфоцитарних антитіл були виявлені давно. Антитіла проти лімфоцитів отримують у вигляді антисироватки від імунізованих людськими лімфоцитами тварин. Антилімфоцитарні антитіла діють безпосередньо на малі лімфоцити, що циркулюють у крові. При цьому вибірково пригнічується клітинна імунна відповідь (гіперчутливість повільного типу — ГПТ), а продукція антитіл зберігається.

Застосування імуномодулювальних агентів доцільне при селективних і генералізованих імунодефіцитних станах, які виявляють при інфекціях і злоякісних пухлинах. Інтерес до імуномодулювальних агентів значно зріс на фоні епідемії СНІДу. Відомі природні імуномодулятори ендогенного та екзогенного походження. Ендогенні імуномодулятори — це молекули, які продукують і секретують клітини самого організму. До них належать, зокрема, цитокіни і гормони тимуса. Окрему групу імуномодулювальних препаратів складають різні варіанти очищених екстрактів з тимуса телят (тималін, тактивін), очищені гормони тимуса (тимозин, ТСФ, тимопоетин), їх синтетичні аналоги і фрагменти (ТР5, тимоген), які індукують дозрівання Т-лімфоцитів з попередників, підвищують експресію поверхневих молекул на Т-лімфоцитах і активують їх функції. Показаннями до застосуваня таких препаратів є виражені ознаки Т-клітинного дефіциту. До екзогенних належать різні імуномодулятори мікробного походження. Ефекти багатьох імуномодулювальних препаратів мікробного походження (зимозан, пірогенал) опосередковані індукцією синтезу цитокінів. Прикладом природного екзогенного імуномодулятора є вакцина BCG (БЦЖ) — жива вакцина проти туберкульозу. Імуномодулювальна активність була виявлена і в окремих фармакологічних агентах, які раніше використовували з іншою метою. Зокрема, левамізол був синтезований як антипаразитарний агент, однак виявив імунотропну активність: посилював ГПТ, збільшував кількість Т-лімфоцитів, був успішно випробуваний при лікуванні ревматоїдного артриту, але зумовив тяжкий агранулоцитоз (переважно у HLA-B27-позитивних хворих), що різко обмежило можливості його застосування. Показана його здатність активувати макрофаги, з чим пов’язують успішне застосування в комплексній терапії пухлин. Застосування цитокінів з лікувальною метою поки ще не вийшло за межі клінічних випробувань. Досягнуті певні успіхи на шляху фармакологічної корекції процесів продукції та секреції цитокінів. Інгібітори цитокінів і агенти, що зв’язують цитокіни, застосовують при лікуванні септичного шоку й аутоімунних запальних захворювань (ревматоїдний артрит, виразковий коліт тощо). Клінічні випробування проходять також рекомбінантні препарати інтерферонів: IFNa — як протипухлинний агент, IFNb — при лікуванні розсіяного склерозу, IFNg — при лікуванні хронічної гранулематозної хвороби. Інтерферони частіше застосовують як протипухлинні препарати, що здатні інгібувати проліферацію.

Сучасні тенденції розвитку і. тісно пов’язані з успіхами молекулярної біології та генної інженерії. Арсенал імунотропних препаратів постійно поповнюється не лише за рахунок новосинтезованих засобів, а й у результаті виявлення і уточнення імунотропних ефектів і відомих фармаклогічних агентів, які давно застосовують. Спроби клінічного застосування природних медіаторів цитокінів поєднуються з більш цілеспрямованими зусиллями фармакологічного регулювання продукції та циркуляції ендогенних цитокінів. Все більшу увагу привертають фармакологічні агенти, імунотропні ефекти яких опосередковані їх впливом на окремі фактори транскрипції.

Фрейдлин И.С. Современные тенденции развития иммунофармакологии // Гедеон Рихтер в СНГ. — М., 2002.