ФАРМАКОКІНЕТИКА

ФАРМАКОКІНЕТИКА (грец. рharmаkоn — ліки + kinetikos — рух) є одним із основних розділів фармакології, яка вивчає закономірності всмоктування, розподілу, метаболізму і виділення (екскреції) ЛП. Препарат надходить в організм людини різними шляхами. Шляхи введення ліків (див. Шляхи введення ліків) в організм поділяються на ентеральні (через ШКТ) і парентеральні (поза ШКТ). Ентеральні шляхи введення ліків — сублінгвальний (під’язиковий), пероральний (через рот), ректальний (через пряму кишку). Сублінгвальний — ЛП (таблетка або декілька крапель розчину, нанесених на грудочку цукру) тримають під язиком або за щокою до повного розсмоктування. Ефект настає швидко (через 1–3 хв), тому що з ротової порожнини деякі ліки добре всмоктуються через сітку капілярів і потрапляють безпосередньо в загальне коло кровообігу, не проходячи крізь шлунок, кишечник і печінку. Цей шлях уведення важливий для лікарських речовин, які руйнуються соляною кислотою, ферментами травних соків або швидко метаболізуються в печінці. Сублінгвально застосовують препарати при нападі стенокардії (нітрогліцерин), гіпертензивному кризі (клонідин, ніфедипін), при порушеннях серцевої провідності (ізадрин), при недостатності кори надниркових залоз (дезоксикортикостерону ацетат), при стенокардії (валідол). Пероральним способом приймають близько 75% ліків, які всмоктуються протягом 1–3 год: їх найкраще ковтати стоячи і запивати рідиною у кількості не менше 75 мл. Це дозволяє запобігати затримці ліків у стравоході (що буває, якщо їх приймати лежачи) та прискорити їх усмоктування. Дотримання цих правил особливо важливе у разі застосування ліків із значною подразнювальною дією.

При пероральному прийомі ліків на всмоктування впливає багато факторів: застосування після прийому їжі гальмує всмоктування деяких ліків (препаратів кальцію, тетрациклінів); перетравлювання в ШКТ інактивує дію (гепарин, інсулін); захворювання печінки та жовчовивідних шляхів призводять до затримки всмоктування (вітаміни А, D, К, Е). Спосіб уведення непридатний у гострих ситуаціях, коли допомогу необхідно надавати якомога швидше. Не використовується він у маленьких дітей, у психічно хворих, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані, при блюванні, порушенні ковтання, застійних явищах у великому колі кровообігу тощо. Ректальний шлях використовується для введення ЛП у формі супозиторіїв або клізм. Об’єм останніх становить у дорослих не більше 50–100 мл. При цьому шляху введення ліки всмоктуються через нижні й середні гемороїдальні вени і надходять у загальне коло кровообігу, не проходячи через печінку. Ефект настає через 15 хв, що для багатьох ліків відповідає швидкості при в/м введенні. ЛП для ректального введення доцільно вводити маленьким дітям, хворим у непритомному стані, при блюванні, патології шлунка, кишечнику.

До парентеральних шляхів уведення ліків належать нашкірний, ін’єкційні, інстиляційний, інгаляційний. Нашкірний шлях введення ЛП передбачає тривале перебування їх на місці нанесення (мазі, гелі, креми, пластирі, розтирання, примочки, компреси). Для місцевої дії при лікуванні шкірних захворювань застосовують ЛП у формі мазей (глюкокортикоїди, антибіотики, сульфаніламіди), для попередження нападів стенокардії — у формі мазі, пластиру (нітрогліцерин). Неушкоджений епідерміс шкіри є майже непрохідним бар’єром для речовин, розчинних лише у воді. Добре всмоктуються речовини, що розчиняються в жирах (наркозні, фенол, гірчичне масло). Через поранену поверхню ліки значно краще всмоктуються, ніж через неушкоджену. Через шкіру можна вводити ліки також за допомогою постійного струму (іонофорезу). Ін’єкційні шляхи введення ліків такі: внутрішньошкірний, підшкірний, в/м, в/в, внутрішньоартеріальний, внутрішньосуглобовий, інтратекальний, внутрішньогрудинний, внутрішньоплевральний, внутрішньоочеревний. Внутрішньошкірний спосіб уведення ліків застосовують рідко (для проведення діагностичної проби на наявність алергії до прокаїну, пеніциліну тощо). Підшкірно здебільшого вводять водні та олійні розчини ЛП (олійний розчин камфори), зрідка суспензії (пролонговані форми інсуліну). При цьому в підшкірній клітковині утворюється депо препарату, звідки він поступово всмоктується у кров. Терапевтична дія при підшкірному введенні розпочинається швидше, ніж при пероральному застосуванні, але повільніше, ніж при введенні у м’яз (у середньому через 10–30 хв). Деякі депо-препарати підшиваються під шкіру і діють протягом декількох місяців або навіть декількох років: для лікування при алкоголізмі (дисульфірам пролонгованої дії), протизаплідні препарати. Слід враховувати, що при шокових, колаптоїдних станах усмоктування ліків із підшкірної клітковини може різко сповільнюватися. В/м спосіб уведення ЛП забезпечує швидке надходження речовини у загальне коло кровообігу (через 10–15 хв). Величина фармакологічного ефекту в такому разі більша, а тривалість менша, ніж при пероральному введенні. Об’єм однієї в/м ін’єкції не повинен перевищувати 10 мл. Під шкіру і в м’яз не вводять ЛП, що можуть викликати некроз навколишніх тканин (норепінефрин, кальцію хлорид) або чинять значну подразнювальну дію. В/в шлях введення ЛП застосовують у невідкладних станах, коли необхідно, щоб вони подіяли якомога швидше. При цьому ЛП з кров’ю надходять у праве передсердя і шлуночок серця, в судини легень, у ліве передсердя і шлуночок, а звідти — до всіх органів і тканин. Таким способом ніколи не вводять олійні розчини і суспензії, щоб не виникла емболія судин життєво важливих органів (легень, серця, мозку та ін). У вену ліки можна вводити із різною швидкістю. При болюсному методі швидко вводять усю кількість ЛП. Часто препарати попередньо розчиняють у 10–20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози, а потім уводять у вену струменем повільно (протягом 3–5 хв), напр. строфантин, корглікон, дигоксин при серцевій недостатності. При крапельному в/в ЛП спочатку розчиняють у 200–500 мл і більше ізотонічного розчину: для стимуляції пологів — окситоцин, для керованої гіпотонії — гангліоблокатори та ін. Інколи використовують уведення ЛП внутрішньоартеріально, що забезпечує швидке накопичення їх у певному органі (рентгеноконтрастні речовини, антибіотики). Дуже рідко застовують ЛП внутрішньосерцево при зупинці серця (епінефрин). Інтратекально (під мозкові оболонки) іноді вводять місцевоанестезувальні речовини, деякі антибіотики. Шляхом інстиляцій вводять очні краплі, краплі для носу. У деяких випадках ліки доцільно вводити в організм інгаляційно (шляхом вдихання). При цьому вони впливають в основному на бронхи: при бронхоспазмі — ізадрин, при хронічному бронхіті — трипсин кристалічний. Інгаляційно вводять також речовини, які добре всмоктуються через альвеоли і проявляють системну дію — препарати для інгаляційного наркозу (ізофлуран, азоту закис).

Для того щоб будь-який ЛП проявив фармакологічну активність, необхідно, щоб він із місця введення проник в органи і тканини. Зокрема, при ентеральному призначенні ЛП він повинен пройти через бар’єри клітин слизової оболонки шкт та ендотеліальних клітин судинної стінки. При введенні у кровоносну судину він долає шар клітин ендотелію. При введенні перорально ЛП проникають крізь епітелій слизової оболонки. Біологічні мембрани клітин сполучної тканини побудовані з молекул фосфоліпідів та білків. Гідрофобні ділянки молекул фосфоліпідів обернені всередину мембрани, а гідрофільні — назовні. Всмоктування лікарських речовин через оболонки клітин здійснюється за допомогою простої дифузії, полегшеної дифузії, фільтрації, активного транспорту та піноцитозу. Простою дифузією ЛП долають напівпроникну мембрану в напрямку градієнта концентрації — із зони з вищою до зони з нижчою концентрацією. Цей процес не потребує витрат енергії й відбувається до моменту, доки концентрація сполуки з обох боків мембрани не стане однаковою (кислота ацетилсаліцилова, хлорпромазин, хінін, етиловий спирт тощо). Полегшена дифузія ЛП відбувається за допомогою білків-переносників. Таким способом усмоктуються глюкоза, амінокислоти, вітаміни. Для абсорбції вітаміну В12 у тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку. Фільтрація ліків здійснюється через пори в мембрані. Залежно від властивостей і місця розташування останньої розмір пор може становити від 0,35 до 0,8 нм. Через пори проникають сполуки, що мають невелику мол. м.: вода, сечовина тощо. Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проникають, тому що заважає заряд, який існує на мембрані клітин. Активний транспорт забезпечується специфічними транспортними системами клітин і відбувається з витратою енергії, проти градієнта концентрації (серцеві глікозиди, глюкокортикостероїди, препарати, які містять йод). Піноцитоз забезпечується за рахунок того, що в місці дотику молекули ЛП до біомембрани відбувається її інвагінація, поверхня мембрани охоплює молекулу з утворенням пухирця, який занурюється всередину клітини великих молекул або їх агрегатів (білки, нуклеїнові кислоти, жиророзчинні вітаміни).

Наведені механізми проходження речовин через мембрани — універсальні. Вони відіграють роль у всмоктуванні ліків з різних відділів шкт, розподілі по органах і тканинах, біотрансформації та виведенні з організму. Після того як лікарська речовина всмокталася і надійшла в загальний кровообіг, її подальша доля залежить, перш за все, від її ж властивостей — розмірів молекули та ступеня розчинності в ліпідах. Високомолекулярні сполуки (гепарин, маніт або сполуки, що міцно зв’язані з білками плазми крові) не проникають через ендотелій, тому залишаються в судинному руслі. Низькомолекулярні водорозчинні речовини можуть проходити через пори в стінках капілярів і потрапляти в міжклітинні простори. Жиророзчинні сполуки долають мембрани клітин, гематоенцефалічний (ГЕБ), плацентарний та інші бар’єри, надходять у всі органи і тканини. Процес розподілу ліків пов’язаний також з інтенсивністю кровообігу в органах і тканинах. Так, наркозні засоби (тіопентал і гексенал) після в/в спочатку проникають у м’язову тканину, яка добре постачається кров’ю. Для його отримання ЛП необхідно вводити повторно. Розподіл і фармакологічні ефекти ЛП можуть зменшуватися при погіршенні кровопостачання внутрішніх органів. Це трапляється при шокових станах, застійних явищах у великому колі кровообігу на ґрунті серцевої недостатності. ЛП циркулює в судинному руслі у вільній і/чи у зв’язаній з білками формі. Крім альбуміну, ліпопротеїнів, кислого глікопротеїну та глобулінів, у плазмі крові цю функцію виконують специфічні білки-носії (транспортною формою глюкокортикостероїдів є білок транскортин, вітаміну В — транскобаламін, іонів заліза — трансферин, іонів міді — церулоплазмін). Обидві форми ЛП (вільна і зв’язана з білками) знаходяться в стані динамічної рівноваги. Препарат, зв’язаний з білками плазми крові, є фармакологічно неактивним. Для прояву своєї специфічної дії він повинен вивільнитися. При деяких патологічних станах (захворювання печінки, опікова хвороба, білкове голодування), у похилому та старечому віці кількість білків плазми крові зменшується, розвивається гіпоальбумінемія. За таких умов збільшується вільна фракція лікарських речовин, їх фармакологічна дія зростає, можуть розвиватися токсичні ефекти. Особливого значення це набуває при призначенні ліків, в яких ступінь зв’язування з білками крові є високим (діазепаму, бутаміду, фенітоїну, індометацину, фуросеміду, хінідину). Препарати можуть конкурувати між собою за зв’язок з білками плазми крові (натрію вальпроат витісняє з цього зв’язку фенітоїн). У деяких випадках високий ступінь зв’язування лікарських речовин з білками крові зумовлює подовження їх дії (напр. сульфадиметоксин, сульфапіридазин). Ряд сполук, насамперед жиророзчинних, значною мірою розподіляються в тканинах. При цьому ЛП може створювати депо в жировій тканині, поступово з нього вивільнятися і довше діяти: після наркозної депресії, яка супроводжується сонливістю, в’ялістю, загальмованістю (наркозні препарати); депонуються в еритроцитах (етамбутол); депонуються в кістковій тканині (тетрацикліни); накопичуються в нирках (ампіцилін, ко-тримоксазол, нітроксолін, налідиксова кислота). Вибірковий розподіл ліків у деяких тканинах зумовлює їх фармакодинаміку: у щитоподібній залозі розподіляється йод, у кератині епідермісу — гризеофульвін, ціанокобаламін надходить у кістковий мозок. Однак вибірковий розподіл деяких препаратів у певних тканинах з подальшим їх накопиченням може спричинити токсичні ефекти: в ендолімфі внутрішнього вуха він призводить до розвитку ототоксичності (фуросемід, етакринова кислота), в клітинах епітелію ниркових канальців — нефротоксичності (цефалоридин). Розподіл ЛП залежить також від їх здатності проникати крізь біологічні бар’єри, зокрема ГЕБ. Добре проникають крізь ГЕБ наркозні препарати, ліки, що впливають на психіку, деякі антибактеріальні препарати (хлорамфенікол, метронідазол). У практичному відношенні важливо знати об’єм розподілу ЛП. Це уявний об’єм, в якому розподіляється препарат в організмі. Якщо ЛП переважно залишається в плазмі крові, його об’єм розподілу невеликий і приблизно дорівнює об’єму плазми крові.

біотрансформація (метаболізм) ЛП — процес хімічної модифікації лікарських речовин в організмі. В організмі більшість лікарських речовин піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, з утворенням полярних, тобто водорозчинних сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Іноді утворені метаболіти є активнішими, ніж уведені речовини. Так, ненаркотичні анальгетики бутадіон і ацетилсаліцилова кислота в процесі біотрансформації перетворюються відповідно на оксифенбутазон і саліцилову кислоту, які мають вищу фармакологічну активність, ніж початкові речовини. Лікарські речовини, в т.ч. ксенобіотики, піддаються біотрансформації у різних органах і тканинах організму, проте найактивніше — у печінці (особливо коли препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар’єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінках кишок та ін. Деякі лікарські речовини — високогідрофільні, іонізовані, окремі ліпофільні сполуки (засоби для інгаляційного наркозу) — виводяться з організму різними шляхами (нирками, легенями, через травний канал) у незмінному вигляді. Розрізняють 3 основні шляхи біотрансформації лікарських речовин в організмі: мікросомне окиснення, немікросомне окиснення, реакції кон’югації.

Мікросомне окиснення. Ферментативні реакції біотрансформації, відбуваються переважно в ендоплазматичній сітці (ретикулумі) гепатоцитів. Перетворення лікарських речовин у гепатоцитах проходить у 2 фази. У першій фазі відбуваються окисно-відновні реакції, які каталізуються ферментними системами ендоплазматичної сітки. При цьому лікарська речовина може втрачати свої первинні фармакологічні властивості. У другій фазі відбуваються реакції синтезу, або утворення парних сполук (кон’югація). Тобто метаболіт, що утворився, зв’язується з різними радикалами (глюкуронової, сірчистої або оцтової кислот, гліцином тощо), утворюючи молекулярну форму, яка видаляється з організму. Метаболізм лікарських речовин у мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцитів відбувається за допомогою системи окиснено-відновлених ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення в цих реакціях має цитохром Р450.

Реакції мікросомального окиснення: ароматичне гідроксилювання (фенобарбітал, бутадіон, хлорпромазин, кислота саліцилова, лідокаїн та ін.); дезамінування (тирамін, фенамін, гістамін); дезалкілування (кофеїн, іпроніазид, іміпрамін); ациклічне гідроксилювання (барбітал, мепробамат, хлоралгідрат); сульфоокиснення (ДМСО); реакції відновлення (хлороформ, метоксифлуран). Першим компонентом у ланцюгу оксидного гідроксилювання є НАНДФН-залежний флавопротеїд з мол. м. 70 000. Як другий, проміжний, компонент мікросомного дихального ланцюга, що передає електрони з флавопротеїду на цитохром Р450, може функціонувати цитохром В5. Кінцевою ланкою в ланцюзі мікросомного гідроксилювання є цитохром Р450, що має властивість у відновленій формі утворювати комплекс з СО з максимумом поглинання при 450 мн. Цитохром Р450 у системі оксидного гідроксилювання виконує дві функції: зв’язує гідрофобні субстрати й активує молекулярний кисень, який бере участь у процесі гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р450: фенобарбітал, фенітоїн, нікотинамід, карбамазепін, дифенгідрамін, хлоропірамін, нікетамід, пероральні протидіабетичні, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих ліків знижується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р450. В низьких дозах деякі ЛП, напр. фенобарбітал, фенілбутазон, нітрати, можуть стимулювати свій метаболізм (аутоіндукція). Індукцію мікросомальних ферментів часто доводиться розглядати як небажане явище, оскільки прискорення біотрансформації призводить до утворення неактивних або менш активних поєднань та зниження терапевтичного ефекту. Напр., рифампіцин може знизити результативність лікування глюкокортикостероїдами, що потребує підвищення дози гормонального препарату. Введення ЛП і отрут, які знижують активність мікросомного окиснення шляхом пригнічення електронного транспорту або ушкодження мембран ендоплазматичної сітки, супроводжується подовженням дії на організм багатьох ЛП і підвищенням їх токсичності. До інгібіторів цитохрому Р450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, хлорамфенікол, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін. внаслідок комбінації ЛП, один із яких інгібує ферменти печінки, сповільнюється швидкість метаболізму іншої лікарської речовини, підвищується її концентрація в крові і ризик побічної дії. Описано розвиток гіпоглікемічної коми при комбінованій терапії хлорамфеніколом і тольбутамідом. Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків. У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і підвищується лише на 6–8-му тижні життя. Активність ферментів мікросомного окиснення й метаболізму знижується в процесі старіння.

Немікросомне окиснення. Розрізняють такі шляхи немікросомного окиснення лікарських речовин: реакція гідролізу (ацетилхолін, прокаїн, атропін); реакція оксидного дезамінування (катехоламіни, тирамін) — окиснюються МАО мітохондрій до відповідних альдегідів; реакції окиснення спиртів. Окиснення багатьох спиртів і альдегідів каталізують ферменти цитозолю клітин — алкогольдегідрогеназа, ксантиноксидаза (окиснення спирту етилового до ацетальдегіду).

Реакції кон’югації (комплексоутворення) — це біосинтетичні процеси, в яких лікарські речовини або їх метаболіти взаємодіють з ендогенними субстратами, такими, як глюкуронова кислота, гліцин, глутамін та ін., і утворюють кон’югати. Утворені сполуки виводяться з організму шляхом екскреції. Розрізняють такі реакції кон’югації: глюкуронування — в реакції бере участь активна форма глюкуронової кислоти — уридиндифосфатглюкуронова кислота (глюкуронуванню підлягають, напр., хлорамфенікол, такі ендогенні речовини, як білірубін, тироксин, естрон, тестостерон); гліцинова кон’югація відбувається з утворенням гіпурових кислот, ароматичні карбонові кислоти (бензойна, саліцилова, нікотинова) утворюють гліцинові кон’югати; ацетилювання — основний шлях біотрансформації сульфаніламідів, гідразиду ізонікотинової кислоти, аніліну та інших ароматичних амінів.

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися (елімінувати) з організму різними шляхами. Екскреція — етап виведення лікарської речовини (або її метаболітів) різними органами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час годування грудьми) залозами тощо. Основним шляхом виведення багатьох лікарських речовин та інших метаболітів з організму є ниркова екскреція, в якій беруть участь клубочкова фільтрація, канальцева секреція й реабсорбція. Фільтруються у ниркових клубочках вода, глюкоза, амінокислоти, білки (з мол. м. до 60 000), деякі інші речовини. На швидкість фільтрації впливає ступінь зв’язування речовин з білками плазми крові, оскільки здатність до екскреції зберігає лише їх вільна фракція. Можливе порушення клубочкової фільтрації в разі розладу мікроциркуляції в нирках (колапс, шок, гломерулонефрит тощо). Шляхом канальцевої секреції з організму виводяться органічні основи (дофамін, хінідин, гістамін), кислоти (фуросемід, фенілбутазон, пеніцилін). У цих процесах беруть участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані переважно в проксимальних канальцях нефрону. У разі патологічних змін ниркової паренхіми, що призводить до порушення енергетичних процесів (гіпоксія, інфекції, інтоксикації), можливі розлади канальцевої секреції. У процесі виділення речовин з організму деяка частина їх піддається зворотному транспорту, тобто канальцевій реабсорбції, в основі якої лежить механізм активного транспорту. Крім того, у проксимальних і дистальних канальцях нефрону можлива дифузія неіонізованих форм лікарських речовин (напр. слабких кислот і лугів), добре розчинних у ліпідах. На канальцеву реарбсорбцію впливає рН сечі. Зміщення цього показника в бік кислої реакції викликає підвищену реарбсорбцію речовин, які є слабкими кислотами. Внаслідок цього екскреція таких речовин, як барбітурати, сульфаніламіди, саліцилати, може знижуватися. Якщо реакція сечі лужна, навпаки, підвищується реабсорбція основ (напр. деяких ненаркотичних анальгетиків, антигістамінних препаратів), що спричиняє зниження їх екскреції. Це враховують, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповідних ЛП при їх передозуванні. При отруєнні ЛП та іншими речовинами, які виділяються через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу (підсилення сечовиділення) за допомогою сечогінних препаратів (фуросеміду, кислоти етакринової) з одночасним уведенням в організм великої кількості рідини. Процеси ниркової екскреції залежать від віку і наявності патологічних змін в організмі. У дітей, особливо першого року життя, та осіб похилого віку видільна функція нирок, як правило, знижена, що може призводити до затримки клубочкової фільтрації лікарських речовин. При запальному ураженні нирок (напр. гломерулонефрит) екскреція речовин знижується, внаслідок чого можлива їх кумуляція та розвиток токсичних ефектів. Виведення лікарських речовин слинними залозами може відбуватися шляхом дифузії й активної секреції. Крізь слизову оболонку шлунка у просвіт його з крові виділяються алкалоїди і деякі основи, що в кишечнику можуть частково підлягати зворотному транспорту. Печінкою з жовчю у дванадцятипалу кишку екскретуються лікарські речовини та їх метаболіти шляхом фільтрації або активної секреції. При цьому на процес виділення речовин впливає їх мол. м., зі зниженням якої (менше 300) екскреція ускладнюється, а також фізико-хімічні властивості (напр. здатність розчинятися у воді й ліпідах). Високополярні речовини активніше виводяться з жовчю (строфантин), ліпофільні частіше реабсорбуються в кишечнику (напр. фенолфталеїн, дигітоксин), здійснюючи кишково-печінковий кругообіг (кишково-печінкова, або ентеропатична циркуляція). Завдяки ентерогепатичній циркуляції в організмі може довший час підтримуватися діюча концентрація лікарської речовини. Деякі ЛП частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (антибіотики групи тетрацикліну, еритроміцину), при цьому в жовчі створюються їх високі концентрації. Це дає можливість використовувати їх при лікуванні інфекційних процесів жовчовивідних шляхів. За наявності у пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ЛП, що виділяються через печінку та мають гепатотоксичну дію. На процеси печінкової екскреції значною мірою впливають функціональний стан гепатоцитів і жовчних шляхів, а також ступінь фіксації лікарських речовин та їх метаболітів у печінці. Через кишечник виводяться речовини, що не адсорбувалися з їх просвіту (фталілсульфазол, вісмуту субцитрат), а також ті, що виділені печінкою (з жовчю) і слизовою оболонкою кишок. Транспорт лікарських речовин та їх метаболітів через стінки кишок відбувається лише шляхом пасивної дифузії, при цьому особливо активно виділяються ліпофільні речовини. Легенями виводяться леткі (ефір для наркозу, фторотан, етанол) і газоподібні (азоту закис, циклопропан, карбоген) речовини. Цей процес здійснюється переважно шляхом пасивної дифузії та залежить від частоти і глибини дихання. Деякі легкі речовини, що мають місцево-подразнювальні властивості (хлор, скипидар), проходячи крізь легені, можуть викликати їх запалення та набряк. Сльозовими залозами виводяться деякі антибіотики, сульфаніламіди, що призначають при бактеріальному зараженні очей. Через потові залози виділяються саліцилати, броміди, йодиди, барбітурати та інші ЛП. При цьому можливі небажані ефекти: подразнення шкіри (виділення сполук йоду і брому), дефіцит в організмі вітамінів і мікроелементів. Молочними залозами в період годування грудьми шляхом пасивної дифузії виводяться різноманітні препарати (антикоагулянти, транквілізатори, цитостатики, тетрацикліни, хлорамфенікол тощо) у невеликій кількості. Проте концентрація речовин, які мають властивості слабких основ, у молоці матері може досягати значного рівня, небезпечного для здоров’я немовляти. Це зумовлено тим, що реакція молока дещо кисліша (рН 6,4–7,0) порівняно з реакцією плазми крові (рН 7,4), що призводить до підвищення іонізації основ і екскреції їх у процесі годування грудьми. На виділення молочними залозами лікарських речовин, які не є електролітами, рН середовища не впливає. Виведення лікарських речовин та їх метаболітів через різні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що забезпечує повну елімінацію їх з організму.

Для кількісної оцінки процесів виведення (елімінації) ліків з організму використовують такі показники, як константа швидкості елімінації (Кел), період напівжиття (напіввиведення) — Т½, та кліренс (СІ). Кел — це відсоток зниження концентрації ЛП за одиницю часу або швидкість його виведення з організму. Чим вища Кел, тим швидше ЛП видаляється з крові. Т½ — характеризує час, протягом якого концентрація ЛП у крові знижується у 2 рази (на 50%). Т½ обернено пропорційний Кел. Разом з тим Т½ визначається не лише величиною Кел, але й швидкістю біотрансформації та ступенем депонування ЛП в організмі. Кліренс (СL) — об’єм плазми крові, який очищується від ЛП за одиницю часу. Виражається в об’ємних одиницях (л/год). Розрізняють тотальний кліренс (СLт), нирковий (СLн) та печінковий (СLп). СLн залежить від процесів фільтрації, реабсорбції та секреції. СLп визначається ступенем захоплення ЛП гепатоцитами, швидкістю його біотрансформації в печінці та виведення з жовчю.

Особливості Ф. ЛП дозволяють ґрунтовно обирати шляхи введення ліків в організм, раціонально їх дозувати, запобігати побічним ефектам, передозуванню.

Бертрам Г. Катцунг К. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — М.–СПб., 1998. — Т. 1; Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова и др. — Х., 2001; Кукес В.Г. Клиническая фармакология. — М., 1999; Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія. — Тернопіль, 2003; Фармакологія / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, В.А. Туманов та ін. / За ред. І.С. Чекмана. — К., 2001; Харкевич Д.А. Фармакология. — М., 1999.