ДІУРЕТИКИ

ДІУРЕТИКИ (лат. diuretica < грец. diuréō — виділяю сечу), або сечогінні препарати — у широкому розумінні ЛП, що підсилюють видільну функцію нирок і збільшують кількість сечі. Точніше визначення Д. — препарати, що викликають посилене виведення солей (насамперед натрію) і води з організму. Підкреслюючи первинність впливу справжніх Д. на екскрецію солей (вода пасивно рухається за натрієм та іншими осмотично активними речовинами), ці препарати іноді називають салуретиками. Основна мета застосування Д. — посилення електроліто- і водовидільної функцій нирок. Тому вони призначені в основному для лікування набряків, артеріальної гіпертензії й отруєнь. Однак у зв’язку з широким спектром ренальних і екстраренальних ефектів Д. наведеними станами показання до їх застосування не обмежуються.

Класифікація. Загальноприйнятої класифікації Д. на сьогодні немає через складність і багатогранність їх механізму дії, фармакодинаміки, фармакокінетичних параметрів. Окремі класифікації, які доповнюють одна одну, мають свої недоліки. Деякі з них базуються на переважному впливі Д. на основні процеси утворення сечі — клубочкову фільтрацію і канальцеву реабсорбцію (вплинути на кожний з цих процесів, не торкаючись іншого, фізіологічно неможливо), а також на переважній локалізації та особливостях механізму дії Д. у нефроні; інші класифікації — на силі й тривалості дії, хімічній будові препаратів. За швидкістю настання і тривалістю ефекту виділяють Д. екстреної дії (фуросемід, етакринова кислота, буметанід, піретанід, торасемід, манітол, сечовина, сорбіт) з початком ефекту від декількох хвилин до 1 год з моменту введення і тривалістю дії 2–8 год (до 24 год у торасеміду); Д. середньої швидкості і тривалості дії (тіазидові та тіазидоподібні препарати, амілорид, триамтерен, ацетазоламід та ін.). За силою дії Д. поділяють на потужні, або найвищого рівня (фуросемід, етакринова кислота, буметанід, піретанід, торасемід, клопамід, манітол, сечовина), які гальмують реабсорбцію натрію на 10–25%; препарати середньої сили дії (гідрохлоротіазид, циклометіазид, хлорталідон, індапамід та ін.), які гальмують реабсорбцію натрію на 5–10%; слабкі (спіронолактон, амілорид, триамтерен, ацетазоламід), які гальмують реабсорбцію натрію не більше ніж на 3%. Класифікація Д. за локалізацією і механізмом дії в нефроні особливо важлива, оскільки сприяє раціональному застосуванню препаратів. Однак дія різних Д. не обмежується якою-небудь однією ділянкою нефрону. А.А. Лебедєв (2002) виділяє Д., які викликають максимальний натрійурез через блокаду транспорту натрію і хлору у висхідному відділі петлі Генле (фуросемід, буметанід, торасемід та ін.) і через збільшення проникності міжклітинних сполучень у стінці нефрону (ртутні Д., етакринова кислота); бензотіадіазини, які блокують активний транспорт натрію і хлору в кортикальному відділі петлі Генле (гідрохлоротіазид та ін.); осмотичні Д., які підвищують проникність міжклітинних сполучень у нефроні (манітол); калійзберігаючі Д., які блокують обмін натрію на калій у дистальному відділі нефрону шляхом взаємодії з люменальною мембраною дистального канальця. Запропонована класифікація (Бранчевський Л.Л., 1998; Штриголь С.Ю., Гришина Т.Р., 2002), не претендуючи на досконалість, відображає вплив Д. на фізіологічні механізми сечоутворення. Препарати, які переважно підсилюють клубочкову фільтрацію: метилксантини (амінофілін, теобромін, кофеїн), серцеві глікозиди; препарати, які переважно пригнічують канальцеву реабсорбцію — Д., які гальмують активний транспорт натрію: інгібітори карбоангідрази (ацетазоламід), тіазидові (бензотіадіазинові) і тіазидоподібні Д. (гідрохлоротіазид, циклометіазид, хлорталідон, клопамід, індапамід та ін.), петльові Д. (фуросемід, буметанід, торасемід, етакринова кислота); Д., які гальмують пасивний транспорт натрію: осмотичні Д. (манітол, сечовина й ін.), кислотоутворювальні Д. (амонію хлорид); калійзберігаючі Д.: спіронолактон (конкурентний антагоніст альдостерону), триамтерен, амілорид (неконкурентні антагоністи альдостерону). Відокремлення калійзберігаючих Д., які пригнічують канальцеву реабсорбцію, зумовлене їх особливим практичним значенням. Для компенсації калійуретичної дії їх комбінують з потужними Д. (так, до складу триампуру входять триамтерен і гідрохлоротіазид, модуретик поєднує амілорид і гідрохлоротіазид). Крім того, до слабких Д. можна віднести препарати рослинного походження, які зазвичай не входять до класифікації і мають не тільки сечогінну (листки ортосифону, брусниці, трава хвоща польового, квітки волошки синьої, бруньки берези), але й гіпоазотемічну дію (леспенефрил, леспефлан), антимікробну активність (листки мучниці). Помірну сечогінну дію можуть виявляти лікарські препарати, які належать до різних груп, особливо вазоактивні, оскільки видільна функція нирок тісно пов’язана зі станом кровообігу, тонусом судин, балансом між об’ємом циркулюючої крові й ємністю судинного русла. Так, діуретичну активність проявляють інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (каптоприл, еналаприл та ін.), блокатори кальцієвих каналів (верапаміл та ін.), агоністи імідазолінових рецепторів (моксонідин, рилменідин), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), причому цей ефект може брати участь у реалізації інтегральної гіпотензивної дії. Д. входять до складу комбінованих гіпотензивних препаратів (адельфан, капозид, ліпразид та ін.). Сечогінну властивість має дофамін. До справжніх Д. не слід відносити так звані гідроуретики, або акваретики — ЛП (демеклоциклін, солі літію, антагоністи антидіуретичного гормону), етиловий спирт, питну воду і різні види мінеральних вод. Збільшуючи кількість сечі, вони збільшують виділення води непропорційно більшою мірою порівняно з електролітами, тобто підвищують кліренс осмотично вільної води.

Механізми дії, фармакологічні ефекти і застосування Д. Посилення сечоутворення шляхом збільшення клубочкової фільтрації малопродуктивне порівняно із гальмуванням канальцевої реабсорбції. Тому найбільш ефективно підсилюють видільну функцію нирок препарати, які пригнічують канальцевий транспорт натрію.

Д., що переважно збільшують швидкість клубочкової фільтрації. Діуретичний ефект серцевих глікозидів і метилксантинів відносно невеликий. Він виявляється в основному при набряках, пов’язаних зі зниженням клубочкової фільтрації у хворих із серцевою недостатністю, у яких за рахунок спазму аферентних артеріол ниркових клубочків компенсаторно посилена канальцева реабсорбція натрію і води. Механізм збільшення клубочкової фільтрації полягає в підвищенні серцевого викиду, усуненні серцевої недостатності, поліпшенні кровопостачання нирок. Ксантини до того ж розширюють артерії нирок, підсилюють нирковий кровообіг. Глікозиди та ксантини здатні також знижувати канальцеву реабсорбцію іонів Na+ і Cl за рахунок пригнічення ферментів канальцевого епітелію, що забезпечують транспорт натрію.

Д., які гальмують активний транспорт натрію в канальцевому епітелії. Ацетазоламід інгібує фермент карбоангідразу, особливо в проксимальних канальцях. Цей фермент каталізує утворення вугільної кислоти з СО2 і Н2О з її подальшою дисоціацією на Н+ і НСО3-. В умовах пригнічення карбоангідрази кількість іонів Н+ та їх обмін на іони Na+ зменшується, натрій виводиться із сечею у вигляді бікарбонату, паралельно підсилюється екскреція іонів К+. Сеча стає лужною, у крові через недостачу бікарбонату виникає ацидоз, що знижує сечогінний ефект препарату. Тому його призначають не частіше 2 разів на добу з перервою через 4–5 днів і комбінують з питтям розчину бікарбонату натрію. Сечогінний ефект ацетазоламіду чітко виявляється при серцево-легеневій недостатності. Пригнічення карбоангідрази у циліарному тілі ока зменшує продукцію внутрішньоочної рідини, що використовується при глаукомі та перед операціями на очному яблуці (видалення катаракти, операції на сітківці). Створено інгібітори карбоангідрази для місцевого застосування в офтальмології — дорзоламід (трусопт) і його комбінація з тимололом (косопт), комбінація ацетазоламіду з аналогом простагландину F латанопростом (ксалатан). Пригнічення карбоангідрази в головному мозку зменшує продукцію ліквору і знижує внутрішньочерепний тиск, послаблює активність епілептогенного вогнища, тому ацетазоламід застосовують при епілепсії (див. Епілепсія). У зв’язку зі збільшенням утворення СО2 і протидією алкалозу ацетазоламід використовують для профілактики і лікування висотної хвороби — нудоти, слабкості, запаморочень, набряку легень і мозку при сходженні на висоту 2500–4000 м, при синдромі нічного апное — затяжних дихальних пауз уві сні.

Тіазидові Д. діють як у проксимальному, так і в дистальному канальцях, особливо в кортикальному розвідному сегменті. Їх помірна сечогінна дія поєднується з вираженим гіпотензивним ефектом. Тіазидові Д. зменшують здатність нирок до розведення сечі. В епітелії канальців вони пригнічують ферменти сукцинатдегідрогеназу і карбоангідразу. Зрушення кислотно-лужної рівноваги зазвичай відсутні, а тіазидові Д. ефективні як при ацидозі, так і при алкалозі. Підсилюється екскреція іонів Na+, K+, Mg2+, Cl, HCO3-. Особливість цих препаратів — зниження екскреції іонів Са2+ (інші Д. її збільшують). Механізм пояснюється прямим і опосередкованим через паратироїдин посиленням реабсорбції кальцію, підвищенням усмоктування кальцію в кишечнику. Гіпокальціурична дія сприятлива при гіпокальціємії, остеопорозі. Тіазидові Д. не тільки знижують об’єм внутрішньосудинної рідини, але й значно знижують чутливість судин до звужувального впливу, тому більше за інші Д. знижують АТ. При нецукровому діабеті вони проявляють «парадоксальний» антидіуретичний ефект — зменшують кількість сечі внаслідок пригнічення центру спраги і підвищення чутливості нирок до антидіуретичного гормону. Гідрохлоротіазид діє до 6–8 год, його застосовують в основному при артеріальній гіпертензії або при набряковому синдромі. Хлорталідон відрізняється більш тривалою дією (до 1 доби). Близький до тіазидових Д. індапамід має властивості блокатора кальцієвих каналів, тому проявляє виражену судинорозширювальну дію при помірному сечогінному ефекті, зменшує гіпертрофію міокарда і рекомендується при артеріальній гіпертензії.

Петльові Д. — найбільш потужні сечогінні препарати. В основному вони діють у висхідному коліні петлі Генле, де блокують протиточно-поворотно-множинну систему нефрону і порушують осмотичне концентрування сечі за рахунок пригнічення котранспорту іонів Na+ і Cl. Значно підвищується виведення іонів Na+, K+, Cl, Mg2+, Ca2+. Крім того, петльові Д. гальмують проксимальну реабсорбцію натрію. Рецептори до фуросеміду знаходяться на люменальному боці ниркового епітелію. Етакринова кислота, крім того, порушує селективний міжклітинний транспорт іонів шляхом розширення міжклітинних сполучень у стінці канальців, де знаходяться фіксовані заряди. Тому препарат перешкоджає і пасивній реабсорбції Na+. Петльові Д. збільшують нирковий кровообіг і швидкість клубочкової фільтрації (в основному за рахунок посилення дії простагландинів). Викликають масивне ниркове скидання внутрішньосудинної рідини, що при неправильному дозуванні може призвести до небезпечної гіповолемії. Після закінчення дії цих препаратів можливий феномен «віддачі» — зниження натрійурезу за рахунок активації натрійзатримувальних систем (див. Водно-сольовий обмін). При введенні у вену петльові Д. швидко («на голці») розслаблюють судини великого і малого кола кровообігу. Основні показання до застосування петльових Д.: набряк легень і мозку, хронічна декомпенсація кровообігу з набряками, гостра і хронічна ниркова недостатність (ефективні при зниженні клубочкової фільтрації), артеріальна гіпертензія (особливо при кризах), гострі отруєння (у комбінації з в/в введенням рідини — «форсований діурез»), гестози другої половини вагітності. Найчастіше застосовують фуросемід. Його сечогінна і протинабрякова дія підсилюється на фоні використання замінників кухонної солі (див. Замінники кухонної солі). Накопичується досвід застосування петльових Д. за нетрадиційними показаннями. Спазмолітична дія фуросеміду на гладкі м’язи дихальних шляхів, стабілізація мембран гладких клітин і запобігання виходу медіаторів бронхоспазму використовуються при бронхіальній астмі (інгаляційно в субдіуретичних дозах). Етакринова кислота має протизапальну дію (за рахунок зниження судинної проникності і стабілізації мембран) і цитостатичний ефект (застосовується при деяких злоякісних пухлинах для потенціювання дії антибластомних препаратів), знижує внутрішньоочний тиск (за рахунок поліпшення відтоку внутрішньоочної рідини, що застосовується при глаукомі).

Д., які гальмують пасивний транспорт натрію. Осмотичні Д. фільтруються крізь клубочкові мембрани, не реабсорбуються повністю у ниркових канальцях й екскретуються з ізоосмотично еквівалентною кількістю води. Частіше використовують манітол (маніт), іноді — 20–40% розчини глюкози, гліцерин, сорбіт. Вони починають свою дію в крові: підвищення осмотичного тиску викликає вихід рідини з інтерстицію різних органів у судини (дегідратуючий ефект) і збільшує об’єм внутрішньосудинної рідини, що стимулює утворення натрійуретичного гормону. Підсилюється нирковий кровообіг, клубочкова фільтрація зазвичай підвищується. Високий осмотичний тиск у канальцях викликає приплив рідини з інтерстицією через міжклітинні сполучення, що шунтує реабсорбцію води і різних іонів. Збільшується ниркова екскреція іонів Na+, K+, Ca2+, Mg2+, HCO3-. Осмотичні Д. діють по всій довжині нефрону. У механізмі їх дії має значення збільшення об’єму канальцевої рідини і швидкості її проходження по петлі Генле (не встигає спрацьовувати механізм осмотичного концентрування сечі). Виділяється велика кількість гіпотонічної сечі. Цей потужний ефект є швидкоплинним — він триває, поки осмотичний Д. проходить по канальцях нирок. Манітол не всмоктується в ШКТ (при прийомі всередину викликає осмотичну діарею), вводиться тільки в/в крапельно. Гліцерин призначають усередину. Сечовина сьогодні майже не застосовується, оскільки вона реабсорбується в нирках, підвищує залишковий азот крові, проникає в клітини і тому притягує воду з кровоносного русла («ефект рикошету»), має подразливу дію. Осмотичні Д. показані при набряку легень (крім пов’язаного з первинним зниженням скоротності лівого шлуночка, оскільки збільшення об’єму крові в судинах може підсилити набряк легень), набряку мозку, під час операцій зі штучним кровообігом, при гострих отруєннях (особливо барбітуратами, саліцилатами, бромідами), іноді при глаукомі. Манітол, крім того, використовується для консервації крові та еритроцитів, для перфузії донорських нирок. Кислотоутворювальні Д. створюють у крові надлишок іона Cl — аніона сильної кислоти, який витісняє натрій зі зв’язку з бікарбонатом і підвищує кількість NaCl у крові, а далі діє механізм осмотичного діурезу. Зазвичай застосовується хлорид амонію, рідше — хлорид кальцію (з діуретичною метою тільки всередину). Їх слабкий сечогінний ефект самостійного значення не має. Використовуються ці препарати для корекції гіпохлоремічного алкалозу, іноді при епілепсії для зниження активності епілептогенного вогнища, при фосфатурії для поліпшення розчинності фосфатів і зменшення утворення каменів. Хлорид амонію в низьких дозах застосовується як відхаркувальний препарат.

Калійзберігаючі Д. мають малу силу сечогінної дії. Спіронолактон як конкурентний антагоніст альдостерону ефективний при альдостеронізмі, коли дія інших Д. ослаблена. Триамтерен і амілорид ефективні й при нормальному рівні альдостерону в крові. Основне місце дії калійзберігаючих Д. — дистальний каналець нефрону. Спіронолактон конкурентно зв’язується з альдостероновими рецепторами і порушує синтез білків, відповідальних за реабсорбцію Na+ в обмін на секрецію К+ із крові в каналець; виведення К+ і Н+ зменшується. Триамтерен та амілорид гальмують вхід Na+ у клітину крізь люменальну мембрану та їх реабсорбцію в обмін на К+. Тому розглянуті Д. можуть викликати гіперкаліємію. Поряд з калієм у крові затримується і магній. Екскреція Cl підвищується незначно. Ефект цих препаратів розвивається поступово і зберігається довгостроково. Вони помірно знижують АТ. Гіпотензивна дія найбільш виражена у спіронолактону. У її складному механізмі має значення усунення активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (включаючи зменшення синтезу альдостерону), посилення екскреції натрію, порушення входу кальцію в клітини гладких м’язів судин, блокада мінералокортикоїдних рецепторів у міокарді (завдяки цьому зменшується його гіпертрофія) і в шлуночках головного мозку (зменшуються пресорні впливи на судини). Калійзберігаючі Д. застосовуються при серцевій недостатності, артеріальній гіпертензії (особливо спіронолактон), цирозі печінки (при цьому захворюванні порушується руйнування альдостерону в печінці і розвивається вторинний альдостеронізм), первинному альдостеронізмі (синдромі Кона). У зв’язку з антиандрогенними властивостями спіронолактон в останні роки використовують для лікування гіперандрогенії у жінок — гірсутизму, гіпертрихозу, себореї, акне, андрогенної алопеції. Амілорид у зв’язку з інгібуванням натрієвих каналів в епітелії дихальних шляхів застосовують при легеневій формі муковісцидозу (інгаляційно), поліпозі і хронічному риніті (інтраназально). Калійзберігаючі Д. часто комбінують з петльовими і тіазидовими Д. для корекції гіпокаліємічної дії. Створені препарати комбінованого складу (триампур, модуретик, фурезис та ін.). Привабливою є ідея синтезу речовини і створення на її основі препарату, який поєднує потужний натрійуретичний і калійзберігаючий ефекти. Однак, за сучасними уявленнями, цього навряд чи можна досягти, оскільки ці ефекти формуються в різних відділах нефрону. Для вираженого діуретичного і натрійуретичного ефектів необхідне зв’язування лікарської речовини, яка має кислотні властивості, з рецепторами висхідного коліна петлі Генле, а для зменшення калійурезу — рецепція лігандів з основними властивостями в дистальних канальцях нирок.

 Берхин Е.Б. Мочегонные средства. — М., 1967; Бранчевский Л.Л. Диуретики // Вестник Ивановской медицинской академии. — 1998. — № 1; Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков. — Новосибирск, 2003; Глезер Г.А. Диуретики. — М., 1993; Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. — М.–Н. Новгород, 2000; Компендиум 2015 — лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко. — К., 2015; Лебедев А.А. Диуретики и кровообращение. — М., 1984; Лебедев А.А. Фармакология почек. — Самара, 2002; Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. — М., 1993. — Т. 2; Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. — СПб, 1998; Штрыголь С.Ю., Гришина Т.Р. Фармакология с клинической фармакологией. — Иваново, 2002.