ТРАНСДЕРМАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

ТРАНСДЕРМАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ. Трансдермальний шлях введення лікарських речовин дозволяє звести до мінімуму варіабельність терапевтичного ефекту, знизити ефект пресистемного метаболізму в печінці, застосовувати речовини з вузьким терапевтичним індексом і коротким періодом напівіснування, а також виключити можливість передозування в початковий період терапії та пов’язану з цим частоту прояву побічної дії. Т.т.с. дозволяють швидко створювати необхідну терапевтичну концентрацію лікарських речовин у крові, а в разі появи побічної дії — припинити їх введення. Підвищення чи зниження дозування лікарських речовин при цьому досягається шляхом накладання або видалення додаткових смужок Т.т.с. Жоден інший тип існуючих терапевтичних лікарських систем не забезпечує такого простого регулювання дози лікарської речовини. При використанні Т.т.с. уся доза речовини, що знаходиться поза організмом, лише контактує з ним, тому цю лікарську форму можна розглядати як одну з найбільш простих і безпечних. Процес абсорбції речовини через шкіру залежить від інтенсивності кровопостачання й хімічного складу поверхні шкіри. При використанні Т.т.с. необхідно враховувати фізико-хімічні властивості лікарських речовин, фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення, ступінь ушкодження рогового шару, проникність) та інші чинники. Каротин, який утворюється в клітинах епідермісу, визначає його стійкість до різних механічних, фізичних і хімічних впливів. Він же є основним чинником «непроникності» шкіри для більшості речовин, що існують у природі. Ліпіди, що викидаються сальними залозами, змішуючись з ліпідами кератиноцитів, утворюють на поверхні шкіри жирову плівку, яка забезпечує непроникність і бактерицидність шкіри. Обмеженням для використання Т.т.с. є те, що лікарські речовини повинні в низьких концентраціях виявляти терапевтичну активність і легко проникати через шкіру, при цьому швидкість і ступінь їх проникнення залежать від її функціонального стану.

В основу існуючих класифікацій Тт.с. покладені технологічний і фармакокінетичний принципи.

Основним принципом створення Т.т.с. є регулювання швидкості надходження лікарської речовини через шкіру, незважаючи на індивідуальні розбіжності в її проникності. Для забезпечення постійного вивільнення лікарської речовини з Т.т.с. у них є резервуар і напівпроникна мембрана, що регулює швидкість надходження речовин на межу поділу «лікарська форма — шкіра». Постійність вивільнення регулюється характеристиками мембрани (товщина, пористість, набухання та ін.). Т.т.с., поміщена на шкіру, утворює подвійний шар — власне мембрану і шкіру, що виконує функції мембрани. Інтенсивність проникнення лікарської речовини через шкірний бар’єр багато в чому визначається фізико-хімічними властивостями пенетранту: розчинністю, коефіцієнтом розподілу, рН тощо. Рушійною силою дифузії є концентрація лікарської речовини в розчині. Процес абсорбції через шкіру залежить також від розчинності лікарської речовини у воді та жирах. Жиророзчинні лікарські речовини легко проникають у шкіру, утримуються жировою клітковиною, лише незначна їх кількість проникає у кров’яне русло. Жирова клітковина шкіри є бар’єром на шляху дифузії водорозчинних лікарських речовин у системне коло кровообігу. Отже, коефіцієнт розподілу лікарських речовин у системі о/в має першорядне значення при розробленні складу Т.т.с. Швидкість дифузії залежить від ступеня іонізації лікарських речовин. Неіонізована молекула лікарської речовини дифундує через шкіру швидше, ніж іонізована. Розмір молекул лікарської речовини також впливає на здатність проникати крізь біологічні та полімерні мембрани. Природа допоміжних речовин, які використовуються в технології Т.т.с., має визначальний вплив на швидкість і повноту вивільнення лікарських речовин. Для прискорення шкірної абсорбції та підвищення розчинності погано розчинних речовин застосовують ДМСО, монометиловий етер етиленгліколю, гліцерилмоноолеат, метилпіролідон, полівінілпіролідон, формамід та ін. Активатори всмоктування повинні сприяти вивільненню лікарських речовин із системи, стимулювати черезшкірну абсорбцію лікарських речовин. Вони повинні вивільнятися із системи і бути сумісними з її компонентами, бути хімічно стійкими під час зберігання, нетоксичними і фармакологічно індиферентними; не повинні подразнювати шкіру і чинити на неї сенсибілізувальний вплив.

Нині здійснюється промисловий випуск Т.т.с. зі скополаміном — трансдерм В (США), що забезпечує вивільнення скополаміну зі швидкістю 0,5 мг протягом 3 днів, для профілактики і лікування морської хвороби. При застосуванні Тт.с. зі скополаміном морська хвороба у 75% пацієнтів не виникала. При цьому побічні явища проявлялися лише незначним зменшенням слиноутворення. Водночас пероральне введення скополаміну по 300–600 мкг 4 рази на добу супроводжується тахікардією, різким зниженням слиновиділення, сонливістю. Т.т.с. Трансдерм-Нітро і Нітро-Дур — це багатошарова ламінована система мембран товщиною 0,2 мм (схема).

Transdemalni_systemy.tif
Схема Т.т.с.

Зовнішній шар цих систем складається з алюмінізованого поліефіру, що запобігає потраплянню в Т.т.с. вологи і випаровуванню нітрогліцерину. Резервуар містить нітрогліцерин і лактозу у в’язкій силіконовій рідині. Мембрана виготовлена із співполімеру етилен-вінілацетату і проникна для нітрогліцерину. Адгезивний шар виготовлений із силіконового каучуку. Промисловість виробляє Т.т.с. двох розмірів — 10 і 20 см2. Кількість нітрогліцерину, доступна для шкірної абсорбції, визначається розміром Т.т.с. Терапевтичною дозою вважають вивільнення нітрогліцерину, що дорівнює 0,5 мг/см2 за 24 год. Розроблена Т.т.с. Котапрес Т.т.с., що забезпечує поступове вивільнення клонідину протягом тижня і здатна замінити дворазовий прийом звичайних таблеток клонідину по 0,5 мг або одноразовий прийом таблеток пролонгованої дії, що містять 0,25 мг АФІ. Номенклатура АФІ, що вводяться в Т.т.с., з кожним роком розширюється. Фірмою «Алза» (США) розроблена Т.т.с. для застосування при пародонтозі. Система містить тетрациклін. Фірмою «Циба-Джейджи» розроблені Т.т.с. з блокаторами бета-адренорецепторів (окспренололом, метопрололом), тривалість дії яких перевищує 24 год. Створено Т.т.с., що містять похідні бензодіазепіну (діазепам, нітрозепам, медазепам, німетазепам, лоразепам та ін.). Т.т.с. забезпечують постійну швидкість вивільнення і виключають можливість розвитку побічних ефектів при їх тривалому застосуванні. Розроблено Т.т.с. Дурогесин (Бельгія) із сильним анальгетиком. Т.т.с. містить 0,1–2% фентанілу в 40% водному розчині етанолу, загущеному гідроксипропілцелюлозою. Мембрана, що регулює дифузійний потік АФІ, виготовлена з поліетилену і вінілацетату. Фірма «Молекулон Біотех» (США) виготовляє Т.т.с. на основі поропластика, що являє собою молекулярну губку. Використання цієї мембрани дозволило включити до складу Т.т.с. АФІ для лікування стенокардії, а також протиінфекційні, протиалергічні та анальгетичні речовини. Отже, цілеспрямоване постачання лікарських речовин в організм хворого у формі Т.т.с. забезпечує оптимальний прояв їх фармакологічного впливу і дозволяє проводити індивідуальну терапію.

Перцев І.М., Пімінов О.Ф., Слободянюк М.М. та ін. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків / За ред. І.М. Перцева. — Вінниця, 2007; Hsieh D.S.T. Subcutaneous Controlled Delivery of Estradiol by Compudose Implants: In Vitro and In Vivo Evaluations // Drug Develop. & Ind. Pharm. — 1987. — Vol. 13; Keith A.D. Polymer Matrix Considerations for Transdermal Devices // Drug Develop. & Ind. Pharm. — 1983. — Vol. 9; Physicians Desk Reference; Medical Economics Company: Montvale, 1999.