ВАЛІДАЦІЯ

ВАЛІДАЦІЯ (англ. validation) — це збір та оцінка даних, що починається на стадії розробки та продовжується на етапі серійного виробництва, які гарантують здатність всіх технологічних процесів (у т.ч. устаткування, приміщень, персоналу, сировини та матеріалів) постійно і стабільно досягати очікуваних результатів, тобто це документоване підтвердження того, що система працює так, як і передбачалося (термін наведено відповідно до настанови з валідації виробничих процесів GMP ВООЗ). В. поглиблює розуміння процесів, дає можливість пошуку шляхів їх оптимізації, знижує ризик виникнення ускладнень, ризик витрат внаслідок випуску дефектної (невідповідної) продукції, сприяє зменшенню обсягів випробувань у процесі виробництва як напівпродуктів, так і готової продукції. GMP ЄС та настанова 42–01–2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» визначають В. як дії, які відповідно до принципів належної виробничої практики доводять, що будь-яка методика, процес, устаткування, діяльність або система справді приводять до очікуваних результатів. Цей термін дуже тісно пов’язаний з поняттям «кваліфікація» (qualification), під яким розуміють дії, що засвідчують — конкретне устаткування працює правильно і справді дає очікувані результати. Термін «В.» є більш широким та іноді включає поняття «кваліфікація» (атестація), різновиди якої наведено у додатку «М» Настанови 42–01–2001 — кваліфікація: проекту, монтажу, функціонування, експлуатаційних якостей, встановлених технічних засобів, систем і устаткування. Кваліфікація проекту — DQ (design qualification) — документоване підтвердження придатності пропонованого проекту технічних засобів, систем та устаткування для їх передбачуваного використовування відповідно до вимог GMP. Кваліфікація монтажу (установки) — IQ (installation qualification) — документоване підтвердження того, що технічні засоби, системи та устаткування було змонтовано або модифіковано відповідно до затвердженого проекту та рекомендацій виробника. Кваліфікація функціонування — OQ (operational qualification) — документоване підтвердження того, що технічні засоби, системи та устаткування, які було змонтовано або модифіковано, функціонують належним чином протягом усіх заданих робочих діапазонів відповідно до проектної документації. Кваліфікація експлуатаційних якостей (реrformance qualification) — документоване підтвердження того, що технічні засоби, системи та устаткування при спільному використанні можуть функціонувати ефективно та з відтворюваними результатами на основі затвердженого методу ведення процесу та специфікації на продукцію. У пункті 5.5 настанови 42–01–2003 «Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація» зазначено, що дослідження з В. повинні сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати та висновки повинні бути запротокольовані. Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то повинні бути здійснені дії, що демонструють їх придатність для серійного виробництва; має бути доведено, що при використанні специфікованих речовин і устаткування встановлений процес дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості. Істотні зміни виробничого процесу з урахуванням будь-яких змін устаткування або речовин та матеріалів, які можуть вплинути на якість продукції та/або відтворюваність процесу, повинні пройти В. Процеси та процедури слід піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони залишаються здатними давати очікувані результати. Розрізняють такі види В.: В. процесу, В. очищення, ревалідація. В. процесу — PV (process validation) — документоване підтвердження того, що процес, який здійснюється в межах установлених параметрів, може проводитися ефективно з відтворюваними результатами та дозволяє отримати ЛП, який відповідає встановленим специфікаціям та характеристикам якості. В. аналітичних методик слід розглядати як різновид В. процесу (див. В. аналітичних методик). В. процесу може бути перспективною, супутньою та ретроспективною. Перспективна В. (prospective validation) проводиться до початку серійного виробництва продукції, призначеної для продажу. Супутня В. (concurrent validation) — у ході серійного виробництва продукції, призначеної для продажу. Ретроспективна В. (retrospective validation) — В. процесу стосовно препарату, який вже розміщений на ринку, на підставі зібраних даних про виробництво, випробування та контроль серій. В. очищення (cleaning validation) — документоване підтвердження того, що затверджена процедура очищення забезпечуватиме таку чистоту устаткування, яка необхідна для виробництва ЛП. Ревалідація (revalidation), або повторна В. процесу, гарантує, що зміни процесу/устаткування, внесені відповідно до процедур контролю змін, не чинили несприятливого впливу на характеристики процесу та якість препарату. Вона буває двох типів: ревалідація після змін та періодична. Настанова з В. виробничих процесів GMP ВООЗ виділяє два основні підходи до В. процесів: експериментальний та такий, що базується на аналізі одержаних раніше даних. Експериментальний підхід використовують в процесі перспективної, супутньої В. та ревалідації. Він включає випробування продукції в більшому обсязі, ніж при звичайному контролі якості; випробування, що моделюють процес (напр., В. фасування стерильних розчинів з використанням живильних середовищ); провокаційні випробування — «якнайгірший випадок» (проводять для з’ясування надійності процесу з параметрами на межі); контроль параметрів процесу (напр., встановлення зондів в автоклав, датчиків у таблетпрес). Аналіз одержаних раніше даних проводять у ході ретроспективної В. У цьому разі експерименти не виконують, але збирають й аналізують усі одержані раніше дані за багатьма серіями препарату. Як правило, розглядають підсумки випробувань 10–25 або більше серій, проведених протягом 12 міс. Вибирають критичні параметри якості (кількісний вміст, однорідність та ін.). Додаток «М» настанови 42–01–2001 містить принципи кваліфікації і В., що застосовуються до виробництва ЛП. Згідно з вимогами GMP виробники повинні визначити, яка робота з В. необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій. Критичний процес — це процес, який може викликати зміни якості фармацевтичного препарату. Критична стадія — це стадія процесу, що впливає на якість, ефективність або стабільність продукту. Критичні стадії визначають на підставі ретельного вивчення процесів і операцій. Стадія процесу вважається критичною, якщо: це незворотний технологічний процес, у ході якого формуються параметри якості продукту, незмінні з часом; відбувається виділення забруднення продукту (контамінанти) з метою обов’язкового очищення або стерилізації; можлива контамінація продукту внаслідок дії навколишнього середовища або інших чинників. Зміни, що вносяться в технічні засоби, устаткування і процеси, які можуть вплинути на якість продукції, повинні обов’язково пройти В. Для визначення обсягу проведення В. слід використовувати підхід, що ґрунтується на оцінці ризиків. Документація з В. складається з таких частин. Ключові елементи програми В. слід чітко визначити і задокументувати в основному плані В. Валідаційний майстер-план (Validation Master Plan) — головний документ усієї валідаційної програми, який містить відомості про обсяг робіт з В. (фінанси, час, персонал, устаткування), розподіляє відповідальність та повноваження, зазначає, які об’єкти підлягають В.; визначає характер та масштаби випробувань кожного об’єкта, у загальних рисах описує методики випробувань та протоколи, яких необхідно дотримуватися при виконанні В., описує функціональні обов’язки учасників В., визначає обов’язки щодо складання звітів та вимоги до документування виконаної роботи та одержаних результатів. У валідаційних протоколах з окремих операцій зазначають критичні стадії конкретного процесу та критерії прийнятності, вид В., опис дій, кількість виробничих циклів, дані вимірювань. У валідаційних звітах з окремих операцій роблять посилання на протоколи В. конкретного процесу, узагальнюють одержані результати вимірювань, пояснюють знайдені відхилення, наводять рекомендації щодо їх виправлення та поліпшення. Зведений валідаційний звіт містить усі дані, результати та оцінку всієї програми з В., а також висновки та пропозиції щодо удосконалення. Результати, як правило, надають у вигляді візуалізованих звітів. Після завершення В. або кваліфікації із задовільними результатами слід оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступної стадії кваліфікації або В. Згідно з настановою 42–01–2001 (п. 5.4.) необхідно мати письмові методики та протоколи виконаних дій або зроблених висновків з В., що належать до них. Для найважливішого або критичного устаткування слід вести журнали, за необхідності протоколюючи в них всі роботи з В., калібрування, технічного обслуговування, очищення та ремонту із зазначенням дати та осіб, що виконали ці роботи. У журналах в хронологічному порядку також слід реєструвати використання найважливішого або критичного устаткування. Принципи забезпечення якості, викладені в настанові 42–01–2001 (п. 5.1.), вимагають проведення заходів, які гарантують, що ЛП розроблені та досліджені з урахуванням вимог GMP. Настанова 42–01–2001 визначає також правила В. процесів (пп. 5.5.21–5.5.24, додаток «М») при виробництві ЛП. Однак настанова з GMP не регламентує вимоги до розробки виробничого процесу та валідаційних досліджень у ході масштабування процесу, а також їх опису в реєстраційному досьє, що наведено в настанові 42–3.5:2004 «Настанови з якості. Лікарські засоби. Валідація процесів». План В. процесів виробництва ЛП повинен охопити всі критичні елементи виробничого процесу від його розробки до остаточної валідації промислового виробництва (для трьох промислових серій). Цю інформацію слід включати в реєстраційне досьє, надаючи результати досліджень із розробки, оцінки та оптимізації процесу, що одержані на лабораторних або дослідно-промислових серіях, з даними, одержаними на промислових серіях (за їх наявності), або надати відповідну схему В. процесу, яка буде застосована при В. процесу виробництва промислових серій ЛП. Ця схема повинна складати частину реєстраційного досьє; в ній мають бути описані офіційні дослідження, заплановані для серій промислового масштабу (як правило, трьох), які слід проводити до виведення ЛП на ринок. Зв’язок між дослідженнями з розробки та даними з В. технологічного процесу насамперед полягає в тому, що критичні характеристики ЛП, які визначені на стадії розробки (ступінь розчинення діючої речовини, вміст домішок тощо), слід використовувати для встановлення й оцінки критичних параметрів процесу виробництва ЛП, які необхідно перевіряти та якими слід керувати з метою забезпечення відтворюваності від серії до серії. Для визначення цих критичних параметрів може знадобитися випробування процесу шляхом навмисних змін для доказу його стійкості та визначення меж допустимих відхилень. Такі параметри будуть різними залежно від природи ЛП, складу та запропонованого типу виробництва. Лабораторні серії виробляють на початкових етапах розробки та дослідження; ці серії можуть бути дуже маленького розміру (напр., в 100–1000 разів менші за промислові), їх використовують для багатьох цілей, напр. для розробки складу і вибору упаковки, для клінічних та/або доклінічних досліджень. Дослідно-промислові серії можуть використовувати при розробці процесу або на етапі його оптимізації. Їх розмір повинен становити щонайменше 10% розміру промислової, тобто коефіцієнт множення при масштабуванні не повинен перевищувати 10. Промислові серії мають розмір, який встановлено для серій при повномасштабному виробництві ЛП, що знаходиться на ринку. Дані цих серій не завжди можуть бути в наявності до реєстрації ЛП. Якщо дані для промислових серій відсутні або не надані на момент подання реєстраційного досьє, то можна використовувати двостадійний підхід. На першому етапі слід ретельно оцінити й охарактеризувати критичні параметри процесу на лабораторних або дослідно-промислових серіях; після такої оцінки слід розробити програму В. на серіях промислового масштабу. Для цієї програми повинна бути складена схема В. процесу. На другому етапі проводять В. процесу на промислових серіях. Інформація, одержана при цих дослідженнях, після реєстрації ЛП повинна бути доступна для перевірки контролюючим уповноваженим органом. Схема В. процесу в реєстраційному досьє має містити таку інформацію: короткий опис процесу із зазначенням критичних стадій або критичних параметрів, які необхідно контролювати в ході В.; специфікацію на готову продукцію; докладні відомості про аналітичні методи (посилання на відповідну частину реєстраційного досьє); контроль, що пропонується в процесі виробництва, та критерії прийнятності; додаткові випробування, які повинні бути проведені (із запропонованими критеріями прийнятності та відомостями з В. аналітичних методик, за необхідності); план відбору проб: де, коли і як відбирати проби; докладні відомості про способи протоколювання й оцінки результатів; графік проведення. Для перевірки контролюючим уповноваженим органом після завершення В. процесу за даною схемою повинен бути складений звіт. Якщо одержані результати свідчать про значні відхилення від тих, що очікувалися, слід негайно поінформувати регуляторний уповноважений орган. У таких випадках повинні бути запропоновані необхідні коригувальні дії, а будь-які запропоновані зміни виробничого процесу повинні одержати попереднє схвалення регуляторного органу шляхом внесення змін у реєстраційне досьє. Документ Конвенції про взаємне визнання інспекцій відносно виробництва фармацевтичних препаратів (PIC) «Принципи кваліфікації та валідації у фармацевтичному виробництві (рекомендації)» PH 1/96 визначає, що будь-яке нове виробництво або суттєва модифікація виробничого процесу повинні пройти В. Усі процеси та процедури (особливо критичні стадії) слід регулярно піддавати ревалідації. В. сама по собі не вдосконалює процеси. Вона тільки підтверджує, що розроблений, функціонуючий та контрольований процес приводить до очікуваних результатів. В ідеалі будь-яка розробка на завершальних стадіях повинна завершуватися В.

Методические указания. Производство ЛС. Валидация. Основные положения. — М., 2001; Настанова 42–3.5:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Валідація процесів. — К., 2004; Принципи кваліфікації та валідації у фармацевтичному виробництві (рекомендації) PIC/ PH 1/96; CPMP/QWP/848/96 (EMEA/CVMP/598/99) Note for Guidance on Process Validation, 2001; CPMP/QWP/2054/03 (EMEA/CVMP/395/03) Annex II to Note for Guidance on Process Validation. Non-Standard Processes, 2003 <Draft>; Фармацевтический сектор: общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС / Под ред. А.В. Стефанова, Т.А. Бухтиаровой, В.Г. Варченко и др. — К., 2002; Rules Governing Medicinal Products in European Union. — Vol. 2A. — 2002.