ЗАЛИШКОВІ КІЛЬКОСТІ ОРГАНІЧНИХ РОЗЧИННИКІВ

ЗАЛИШКОВІ КІЛЬКОСТІ ОРГАНІЧНИХ РОЗЧИННИКІВ. У процесі виробництва субстанцій і ЛП використовують різноманітні органічні розчинники, залишкові кількості яких, як правило, присутні і в кінцевому продукті.

У зв’язку з тим, що багато з органічних розчинників мають токсичні властивості, вміст З.к.о.р. у ліках підлягає обов’язковій регламентації як у монографіях фармакопеї, так і в АНД на субстанції та ЛП.

Вперше обов’язковий контроль З.к.о.р. було регламентовано Фармакопеєю США ХХІІ видання (USP XXII). USP ХХІІІ регламентує вміст 6 найбільш токсичних розчинників.

За дорученням Європейської фармакопейної комісії на основі проведених масштабних наукових досліджень була розроблена настанова (European Pharmacopoeia Comission. PA/PH/SG (97) 170 (R). 5.4. Residual Solvents. December 1997), яка регламентує вміст залишкових кількостей близько 60 органічних розчинників.

ДФУ містить статтю «Залишкові кількості органічних розчинників», яка стосується субстанцій та ЛП, у процесі виробництва яких використовують органічні розчинники. Стаття встановлює межі граничного вмісту З.к.о.р., що найчастіше застосовуються. АНД на такі ліки повинна містити відомості про контроль З.к.о.р. Відсутність в АНД такого розділу або відсутність у розділі методики визначення будь-якого з органічних розчинників, що використовувалися при виробництві субстанцій та ЛП, має бути обґрунтована в кожному окремому випадку.

Виробник (заявник) може включати до АНД й менш жорсткі вимоги до вмісту З.к.о.р., але в такому разі він зобов’язаний обґрунтувати їх з точки зору фармакології та токсикології, також стабільності субстанції чи ЛП. Таке обґрунтування необхідне і тоді, коли в АНД регламентовані межі граничного вмісту З.к.о.р., не перелічених у таблиці 5.4.–1 ДФУ.

Граничний вміст З.к.о.р. у субстанціях і ЛП має відповідати величинам, зазначеним у таблиці.

Таблиця. Граничний вміст З.к.о.р. у субстанціях і ЛП

Назва Граничний вміст,% Назва Граничний вміст,%
Етиленоксид 0,001 Ацетон 0,1
Вуглець тетрахлорид 0,001 Диметилформамід 0,1
Ацетонітрил 0,005 Етилацетат 0,1
Хлороформ 0,005 Ефір діетиловий 0,1
Бензол 0,01 Кислота оцтова 0,1
1,4-Діоксан 0,01 2-Метоксиетанол 0,1
Етиленхлорид 0,01 Метанол 0,1
Трихлоретилен 0,01 Толуол 0,1
Метиленхлорид 0,05 Формамід 0,1
2-Метилпіридин 0,05 Пентан, гексан, гептан 0,2
2-Метилпропанол 0,05
Піридин 0,05 2-Пропанол 0,5
1-Бутанол 0,05 Етанол 1,0

Контроль наявності З.к.о.р. може здійснюватися будь-якими валідованими методами. Найбільш прийнятним є метод газової хроматографії (ГХ), при якому З.к.о.р. визначають, порівнюючи досліджуваний зразок зі стандартним (звичайно у варіанті абсолютного градуювання). Типові методики контролю З.к.о.р. методом ГХ зазначені у додатках до ФС. Враховуючи те, що в конкретній субстанції або ЛП можуть бути присутні не всі розчинники одночасно, до АНД можуть бути внесені необхідні зміни. Згідно з вимогами фармакопеї для визначення З.к.о.р. можуть застосовуватися будь-які серійні газові хроматографи з детекторами іонізації полум’я, захоплення електронів, постійної швидкості рекомбінації тощо, що відповідають вимогам АНД виробника та показали позитивний результат при проведенні тесту «Перевірка придатності хроматографічної системи». Хроматографічна система вважається придатною, якщо виконуються такі умови: відносне стандартне відхилення хроматографічного сигналу (у варіанті абсолютного градуювання — висоти або площі піку; у варіанті внутрішнього стандарту — відношення висот або площ піків), розраховане з 6 повторних хроматограм стандартного зразка, не перевищує величин, зазначених в окремій статті; піки всіх аналізованих компонентів випробовуваного розчину мають розділятися з найближчими сусідніми піками (відповідні коефіцієнти розділення (Rs) наводяться в АНД). Розчинники, що використовуються для аналізу, не повинні давати на хроматограмах піків, які б перекривалися піками аналізованих компонентів. Як один із розчинників може бути використана вільна від органічних речовин вода.

З метою уникнення адсорбції низьких концентрацій аналізованих розчинників посуд, що використовується для пробопідготовки, має бути дезактивований, напр. силанізований.

ДФУ. — Х., 2001; Новак И. Количественный анализ методом газовой хроматографии. — М., 1978; Кисилев А.В., Яшин Я.И. Адсорбционная газовая хроматография. — М., 1979.