ПОХІДНІ ПОЛІОКСІЕТИЛЕНУ РИЦИНОВОЇ ОЛІЇ

ПОХІДНІ ПОЛІОКСІЕТИЛЕНУ РИЦИНОВОЇ ОЛІЇ, Macrogolglyceroli ricinolealeas, Macrogolglyceroli hydroxystearas (Ph Ehr); Polyoxylcastor oil, Hydrogenated polyoxyl castor oil (BP); Polyoxyl 35 castor oil, Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (USPNF) — серія продуктів, отриманих шляхом реагування різних кількостей етиленоксиду з рициновою олією або з гідрогенізованою рициновою олією. Існує багато видів зазначених продуктів, однак найбільш відомі кремофори (Cremochor) фірми BASF. Фармакопеї Європи, США та Британії включили по два продукти П.п.р.о., які мають багато синонімічних назв. Наведемо синоніми найбільш доступних комерційних П.п.р.о.: Polyoxyl 5 castor oil, Polyoxyl 15 castor oil, Polyoxyl 40 castor oil, Polyoxyl hydrogenated 40 castor oil, Polyoxyl hydrogenated 60 castor oil, Polyoxyl 100 castor oil, Polyoxyl 200 castor oil та ін. Кожний із них має свої синонімічні назви, напр., Polyoxyl 35 castor oil має такі син.: Castor oil POE-35; Cremophor EL, Cremophor ELP, Etocas 35, glycerol polyethyleneglycol ricinoleate, PEG-35 castor oil, polyethoxylated castor oil. Отже, П.п.р.о. є комплексними сумішами різних гідрофобних і гідрофільних компонентів. Усередині кожної групи є члени різного ступеня етоксилювання похідних (молі/ПЕГ-одиниці) відповідно до їх номерного суфікса (n). Хімічні структури поліетоксильованої гідрогенізованої олії є аналогами поліетоксильованої рицинової олії, за винятком тих випадків, коли подвійний зв’язок у жирному ланцюгу не був насичений при гідрогенізації.

Відповідно до Європейської Фармакопеї 2005 поліоксилрицинова олія головним чином містить рецинолеїл гліцерол, етоксильований 30–50 молекулами етиленоксиду (номінальне значення), невеликими кількостями макрогол рицинолеату та певними вільними гліколями. Відповідно гідрогенізована рицинова олія містить головним чином тригідроксистеарил гліцерол, етоксильований 7–60 молекулами етилен оксиду (номінальне значення).

У поліоксилі 35 рицинової олії (Cremophor EL) відносно гідрофобні складові містять близько 85% загальної суміші, головним компонентом є гліцерол поліетиленгліколь рицинолеат. Інші гідрофобні складові містять етери жирних кислот поліетиленгліколю з певною кількістю незмінної рицинової олії; гідрофільна частина (17%) складається із поліетиленгліколів і гліцеролетоксилатів. Cremophor ELР очищений є різновидом поліоксилу 35 рицинової олії: він має більш низький вміст води, калію та вільних жирних кислот і вважається найбільш стабільним. У поліоксил 40 гідрогенізованої рицинової олії (Cremophor RH 40) близько 75% компонентів суміші є гідрофобними. До них належать етери жирних кислот гліцерол поліетиленгліколю й етери жирних кислот поліетиленгліколю. Гідрофільна частина складається з поліетиленгліколів та гліцеролетоксилатів.

П.п.р.о. одержують реакцією різних кількостей етиленоксиду з рициновою олією або гідрогенізацією рицинової олії в контрольованих умовах. Поліоксил 35 рицинової олії одержують реакцією 1 моля рицинової олії з 30–40 молями етиленоксиду. Поліоксил 40 гідрогенізованої рицинової олії одержують реакцією 1 моля гідрогенізованої рицинової олії з 40–45 молями етиленоксиду. Поліоксил 60 гідрогенізованої рицинової олії одержують реакцією 1 моля гідрогенізованої рицинової олії з 60 молями етиленоксиду.

Поліоксил 35 рицинової олії утворює стабільні розчини з більшістю органічних розчинників, таких, як хлороформ, спирт і пропан-2-ол, він також формує прозорі стабільні водні розчини. Поліоксил 35 рицинової олії (Cremophor EL і Cremophor ELР) змішується з іншими П.п.р.о., а при нагріванні — з жирними кислотами, жирними спиртами і деякими тваринними жирами і рослинними оліями. Водно-спиртові розчини поліоксил 40 гідрогенізованої рицинової олії (Cremophor RH 40) також стабільні. При нагріванні водних розчинів розчинність поліоксил 30 рицинової олії зменшується, а самі розчини стають каламутними. Водні розчини поліоксил гідрогенізованої рицинової олії (марки Cremophor RH) при нагріванні протягом тривалого часу можуть розшаровуватись на рідку і тверду фази (при охолодженні). Однак продукти можуть набути попередніх властивостей при гомогенізації. Водні розчини поліоксил 35 рицинової олії стабільні за наявності низьких концентрацій електролітів (кислот, солей); можуть стерилізуватись автоклавуванням (20 хв, 121 ˚С). При цьому вони інтенсивніше забарвлюються, хоча це не впливає на їх стабільність. Водні розчини поліоксил гідрогенізованої рицинової олії (Cremophor RH) можуть аналогічно стерилізуватись, але це призводить до незначного зниження рН. Проте мікробна контамінація може виникати (при зберіганні) навіть у розчинах, які були простерилізовані при високій температурі. Зберігаються П.п.р.о. у герметичних контейнерах, у захищеному від світла прохолодному місці.

П.п.р.о. мають різну консистенцію, яка може змінюватися залежно від температури. Поліоксил 35 рицинова олія — це біло-жовта в’язка рідина, прозора при температурі 26 ˚С. Має слабкий, але характерний запах; при нагріванні до 26 ˚С стає рідкою. Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія — напівтверда паста від білого до жовтуватого кольору (при температурі 20 ˚С), при температурі 30 ˚С стає твердою. Має дуже слабкий характерний запах і майже не має смаку у водному розчині. Поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія при кімнатній температурі — паста білого кольору, майже без смаку і запаху у водному розчині.

Використовуються П.п.р.о. у фармацевтичній технології як емульгатори, солюбілізатори та зволожувачі. Як неіонні ПАР застосовуються в пероральних, парентеральних та місцевих ЛП. Поліоксил 35 рицинової олії головним чином застосовується як солюбілізатор і особливо придатний у виробництві водних рідких препаратів з леткими оліями, жиророзчинними вітамінами та іншими гідрофобними субстанціями. Cremophor EL емульгує або солюбілізує жиророзчинні вітаміни А, D, Е і К і придатний при виготовленні водних розчинів для орального і місцевого призначення (у 1 мл 25% водного розчину Cremophor EL можна додати приблизно 10 мл пальмітату вітаміну А або D, приблизно 120 мл вітаміну Е ацетату або вітаміну К1). У водно-спиртових розчинах він легко солюбілізує етерні олії. Можуть бути приготовлені водні розчини таких гідрофобних речовин, як міконазол, гексетидин, клотримазол, бензокаїн. Як солюбілізатор може бути використаний для циклоспорину А, паклітакселу, цисплатину. Cremophor ELР, як більш очищений у порівнянні з Cremophor EL, може бути використаний для препаратів парентерального застосування (таксол). В оральних ЛП його смак легко маскується ароматом банану. Cremophor EL також використовується як розчинник для ін’єкційних ЛП з діазепамом, пропанідином та альфаксалоном з альфадалоном ацетатом. Самомікроемульгувальна система доставки ліків (SMEDDS) придатна для оральних препаратів і як підсилювач дії галофантрину й симвастатину. Cremophor EL використовується як буферний агент у водних очних краплях тропікаміду, а також у водній суміші разом з каприліковим/каприковим гліцеридом — у слизовій вакцинації як альтернатива парентеральній вакцинації. Використовується для підвищення проникності пептидів крізь моношари Сасо-2 клітин. Як допоміжна речовина використовується в радіаційній терапії, а також у виробництві гліцеринових супозиторіїв.

Таблиця. Деякі фізико-хімічні та числові показники

Показники Поліоксил 35 рицинової олії Поліоксил 35 гідрогенізованої рицинової олії Поліоксил 40 гідрогенізованої рицинової олії Поліоксил 60 гідрогенізованої рицинової олії
Кислотне число ≤2,0 ≤2,0 ≤1,0 ≤1,0
Гідроксильне число 65–78 65–78 60–80 50–70
Йодне число 25–35 25–35 ≤1 ≤1
Число омилення 65–70 65–70 50–60 40–50
Тпл, оС 19–20 ~30 ~40
Ттв, оС 20–28
В’язкість при 25 оС, мРа · с 650–800 600–750 20–40*
Гідрофільно-ліпофільний баланс 12–14 12–14 14–16 15–17
Критична концентрація міцелоутворення,% ~0,009 ~0,09 0,039
Густина, г/см3 1,05–1,06 1,05–1,06
рН 6–8 5–7 6–7 6–7
n20D 1,471 1,453–1,457
Розчинність:
рицинова олія р р р р
хлороформ р р р
етанол р р р р**
жирні кислоти р р р р
оливкова олія р р р р
мінеральна олія
вода р р р р

Примітка: р — розчинний; *30% водний розчин; **необхідно додати 0,5–1,0% води для підтримання прозорості розчину.

У ветеринарній практиці використовується для емульгування жиру печінки тріски, яку з жирами додають до їжі тварин. У косметичних препаратах поліоксил 35 рицинової олії використовують як солюбілізатор парфумерних основ з леткими оліями й спиртами, в лосьйонах для рук — як замінник рицинової олії. Замість поліоксилу 35 рицинової олії в оральних ЛП може використовуватись поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія, яка майже не має смаку. Крім того, може використовуватись як солюбілізатор вітамінів, етерних олій та деяких АФІ. При використанні 1 мл 25% водного розчину можна розчинити близько 88 мг вітаміну А пальмітату або 160 мг вітаміну А пропіонату. Іншими речовинами, які можуть бути солюбілізовані, є альфадолон, гексахлорофен, гекситидин, левомепромазин, міконазол, пропанідид і тіопентал. В аерозольних водних системах покращує розчинність пропіленту у водній фазі. Це також стосується і сумішей дихлородифлуорометану і пропан/бутану. Утворення піни у водно-спиртовому розчині етанолу з цим солюбілізатором можна уникнути додаванням невеликої кількості поліпропіленгліколю 2000.

Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія також використовується як емульгатор жирних кислот і спиртів. Похідні поліоксил 40 рицинової олії використовуються в експериментальних умовах як ПАР для створення матриці пелет з контрольованим вивільненням нанокристалічного кетопрофену, а також для трансдермальної доставки вінпоцетину.

Похідні гідрогенізованої рицинової олії, що мають >20 одиниць оксіетилену, пролонгують циркуляцію плазми крові. Поліоксил 60 гідрогенізованої рицинової олії робить самоемульгувальну систему більш абсорбційною при оральному застосуванні жирних емульсій; використовується в ліпосомах; доставляє циклоспорин А (у міцелярних розчинах) через ШКТ у лімфатичну систему з дуже високим рівнем селективності. Cremophor RH 40 і RH 60 використовується як добавка до супозиторіїв з метою підвищення вивільнення діючих речовин.

Webb N.E. Method for solubilization of selected drug substances // Bull. Parenter. Drug. Assoc. — 1976. — № 30; Examination of oral absorption and lymphatic of halofantrine in a triplecannulated canine model afyter administration in self-microemulsifung drug delivery systems (SMEDDS) containing structured triglycerides / Holm R., Porter C.J., Edwards G.A. et al. // Eur. J. Pharm. Sci. — 2003. — № 20; Hua L., Weisan P., Jiayu L. et al. Preparation and evaluation of microemulsion of vinpocetin for transdermal delivery // Pharmazie. — 2004. — № 59; Improvement of physicochemical properties of N-4472. Part II. Characterization of N-4472 microemulsion and the enhanced oral absorption / Iroh K., Matsuf S., Tozuka Y. et al. // Int. J. Pharm. — 2002. — № 246.