ДЕПО-ПРЕПАРАТИ

ДЕПО-ПРЕПАРАТИ (франц. depot — склад < лат. deponere — відкладати) — парентеральні ЛП для ін’єкцій та імплантацій, що забезпечують в організмі запас АФІ та їх подальше поступове всмоктування і вивільнення. Д.п. завжди вводяться в стабільне середовище, в якому вони накопичуються, на відміну від змінного середовища ШКТ. Їх можна використовувати з більш тривалими інтервалами, ніж інші пролонговані (у тому числі пероральні) ЛП. Уповільнення всмоктування АФІ зазвичай досягається застосуванням важкорозчинних сполук (солі, ефіри, комплексні сполуки), хімічною модифікацією (напр. мікрокристалізація), введенням їх у в’язке середовище, використанням систем доставки (мікросфери, мікрокапсули, ліпосоми). За механізмом уповільнення всмоктування речовини розрізняють: повільне вивільнення АФІ як результат повільного розкладання (гідроліз комплексу або ефіру) або повільного розчинення важкорозчинної сполуки.

Сучасну номенклатуру Д.п. поділяють на ін’єкційні (розчини масляні, суспензії депо, суспензії масляні, суспензії мікрокристалічні, суспензії мікронізовані масляні, мікрокапсули для ін’єкцій, мікросфери для ін’єкцій), імплантаційні (таблетки депо, таблетки підшкірні, капсули підшкірні, плівки інтраокулярні, офтальмологічні та внутрішньоматкові терапевтичні системи).

Для створення Д.п. використовуються різні технологічні підходи. В 60-х роках ХХ ст. були розроблені Д.п. нітрогліцерину, в основу яких була покладена технологія мікрокапсулювання. Поступове вивільнення нітрогліцерину підтримує достатній антиангінальний ефект препарату протягом 2–3 год. Сучасна підшкірна імплантаційна система Norplant являє собою кристалічний лівоноргестрел або його суспензію в матриці еластомеру, поміщених в герметично запаяні силіконові трубки розміром 2,4×34 мм, які вводять субдермально (рис. 1). Завдяки постійній дифузії гормону через стінки резервуара досягається стабільна концентрація АФІ в крові протягом 7 років. Подібні субдермальні Д.п. естрадіолу одержують шляхом диспергування мікронізованих кристалів діючої речовини у в’язкій суміші силіконового полімеру з додаванням каталізатора. Дисперсію зшитого естрадіол-полімеру наносять на поверхню силіконового стрижня екструзійним методом (рис. 2). ЛП забезпечує постійне вивільнення АФІ протягом 200–400 діб. Підшкірні системи Syncro-Mate-C отримують шляхом високошвидкісного механічного диспергування резервуарів АФІ у в’язкій суміші силіконових еластомерів.

Depo-preparati01.ai

Рис. 1. Підшкірна імплантаційна система Norplant

Depo-preparati02.ai

Рис. 2. Субдермальна система естрадіолу

Сам резервуар є суспензією норгестомету у водному розчині ПЕО-400. Дисперсія після додавання каталізатора вводиться в силіконову трубку, яка виконує функцію форми і покриття, та полімеризується in situ. Потім композицію, що утворилася, ріжуть на циліндри відповідного розміру і одержують імпланти (рис. 3).

Depo-preparati03.ai

Рис. 3. Підшкірна система Syncro-Mate-C

В імплантаційних системах Д.п., що активуються осмотично, розчин діючої речовини поміщається в гнучку, здатну до стискання непроникну капсулу з поліестеру, зовнішня поверхня якої контактує з осмотично активною речовиною, напр., натрію хлоридом. Ця система покрита зовні напівпроникною мембраною (рис. 4).

Після імплантації тканинна рідина проникає з певною швидкістю крізь напівпроникну мембрану і розчиняє осмотично активний агент, створюючи таким чином тиск на гнучку внутрішню капсулу. При цьому розчин АФІ, проходячи через регулятор потоку, із заданою швидкістю потрапляє в тканину. Залежно від концентрації активного інгредієнта терапевтичний ефект триває від 1 до 4 тиж.

Depo-preparati04.ai

Рис. 4. Імплантаційні системи, що осмотично активуються

Близькими за принципом роботи є Д.п., що активуються тиском насиченої пари. Ці системи містять камери з розчином АФІ і з легколеткою рідиною, відокремлені одна від одної рухомою гофрованою мембраною. Інертний леткий компонент, напр., фторвуглеводень, кипить при температурі тіла, його пара створює тиск на рухому мембрану, яка зменшує розміри камери з активною речовиною, витісняючи її із заданою швидкістю в оточуючі тканини (рис. 5).

47645

Рис. 2. Системи, що активуються тиском насиченої пари

Системи Д.п., що гідратуються, засновані на введенні лікарської речовини в матрицю з гідрофільного полімеру. Останній, набухаючи при контакті з фізіологічними рідинами, вивільняє активний інгредієнт. Прикладом може служити імплантаційний Д.п. Syncro-Mate-B. Технологія його отримання полягає в такому: норгестомет диспергують у спиртовому розчині лінійного полімеру етилен-глікометакрилату, після чого зазначені речовини поперечно зшиваються за допомогою етилен-диметакрилату при наявності каталізатора-окиснювача. Внаслідок цього формуються імпланти циліндричної форми.

Системи Д.п., що гідролізуються, засновані на включенні АФІ в матрицю з біодеградуючих полімерів (Д.п., що імплантуються) (рис. 6) або інкапсуляції його в мікросфери або наночастки, оболонка яких складається із вказаних полімерів (ін’єкційні Д.п.). Як останні використовують полілактид, полі-(лактид-гліколід)-співполімер, поліортоефір, поліангідрид. Прикладами подібних Д.п. є Lupron Depot® у формі мікросфер для ін’єкцій і Zoladex® для підшкірної імплантації. Обидва ЛП містять напівсинтетичний аналог гонадотропін-релізинг-гормону (Див. також Полімери).

Depo-preparati06.ai

Рис. 6. Системи на основі біодеградуючих полімерів

Як приклад очних терапевтичних систем для консервативного лікування захворювань рогівки, сітківки і зорового нерва можна навести Д.п., запатентований в РФ, який забезпечує депонування в тканинах ока АФІ на клітинній масі. Еритроцитарну масу, взяту у хворого, насичують лікарською речовиною (0,3% розчином гентаміцину, 0,25% розчином деринату, 1% розчином емоксипіну, 4% розчином тауфону) у співвідношенні 1:1 шляхом інкубації цієї суміші при температурі 22–25 °C протягом 20 хв. Вводять цей Д.п. у тканину ока в безпосередній близькості від патологічного осередку.

Encyclopedia of Pharmaceutical Technology / Ed. J. Swarbrick, J.C. Boylan. — 2nd ed. — New York. — Basel. — Marcel Dekker, 2002. — Vol. 1; Патент RU2268689. Способ создания депо лекарственных веществ в офтальмологии / В.В. Егоров, Е.Л. Сорокин, Я.В. Белоноженко; Г.П. Смолякова (RU); Государственное учреждение «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (RU).