ПОВІДОН

ПОВІДОН (ДФУ), полівінілпіролідон, Povidonum (Ph Eur), Povidone (BP, USP, JP), 1-Ethenyl-2-pirrolidinone homopolymer (CAS № 9003–39–8); син.: полі[1-(2-оксо-1-піролідиніл)етилен], ПВП, Hacmodin, Kollidon, Plasdon, PVP, Plasmosan PVP, Subtosan, Poriston; (C6H9NO)n — синтетичний полімер, який складається переважно з лінійних 1-вініл-2-піролідонових груп, з середньою мол. м. від 10 000 до 700 000.

Фармакопея США описує П. як синтетичний полімер, що складається головним чином із лінійних 1-вініл-2-піролідонових груп, які відрізняються ступенем полімеризації, що впливає на мол. м. П. характеризується певною в’язкістю водних розчинів, яка виражається коефіцієнтом (К) в’язкості й знаходиться в межах від 10 до 120.

Приблизна мол. м. для різних видів П. наведена в табл. 1.

Таблиця 1. Приблизна мол. м. різних П.

Коефіцієнт в’язкості К Приблизна мол. м. Povidon_1.ai
12 2500
15 8000
17 10 000
25 30 000
30 50 000
60 400 000
90 1 000 000
120 3 000 000

У промисловості П. одержують із N-вінілпіролідону шляхом приєднання ацетилену до α-піролідону при 150–170 ˚С за наявності лужного каталізатора, радикальною полімеризацією мономерів (найчастіше — у розчині води або спирту), періодичним або безперервним методами.

Povidon_2.ai

Отримують порошок (із вмістом вологи 2–4%), рідше — 20–30% водний розчин з наступним видаленням остаточного мономера розчинниками (діетиловим етером, метилхлоридом та ін.). Мол. м. визначається умовами полімеризації. Умовно розрізняють низькомолекулярний (фракції з мол. м. до 45 000), середньомолекулярний (фракції з мол. м. до 100 000) і високомолекулярний (фракції з мол. м. до 150 000).

П., що використовується для виробництва ліків, отримують за спеціальною технологією. В полімері не повинні бути фракції з мол. м. >70 000 (вони дуже повільно екскретуються з організму), а для в/в введення важливим показником є молекулярно-масовий розподіл, тому водні розчини П. піддають ультрафільтрації крізь гідрофільні мембрани.

П. — безбарвний або жовтувато-білий аморфний порошок або пластівці зі специфічним запахом. П. з коефіцієнтом в’язкості 30 або нижче отримують у вигляді гранул шляхом розпилення в сушарці. П. з К ≥90 отримують у вальцовій сушарці у вигляді пластівців. Зазвичай має такі властивості: рН 3,0–7,0 (5% водного розчину), насипна щільність — 0,29–0,39 г/см3, коефіцієнт щільності — 0,39–0,54 г/см3, справжня щільність — 1,180 г/см3, сипкість 16–20 г/с. Гігроскопічний (поглинає до 15% вологи), термопластичний, легкорозчинний у воді, метанолі, етанолі, гліцерині, етиленгліколі, ПЕГ, фенолі, хлороформі; малорозчинний в ацетоні; практично нерозчинний в етері, аліфатичних і ароматичних вуглеводнях, чотирихлористому вуглеводі. П., що містить вологу, не розчиняється в розчинниках, які не змішуються з водою. При 140–160 ˚С П. розм’якшується (плавиться), при тривалому нагріванні втрачає здатність до розчинення у воді, при 230–270 ˚С розкладається. В слабокислому середовищі гідролізується до полі-N-вініл-γ-аміномасляної кислоти:

Povidon_3.ai

У нейтральному або слабколужному водному середовищі — стійкий навіть при нагріванні до 100 ˚С. Водні розчини П. мають слабкокислу реакцію (рН 5,0); при тривалому зберіганні забарвлюються у світло-жовтий колір і пліснявіють. Щоб запобігти цьому явищу, до розчинів додають консерванти або стерилізують в автоклаві. При нагріванні П. з концентрованим лугом при 100 оС переходить у нерозчинний стан — гель. Порошкоподібний П. (мол. м. 11 000–24 500) не змінюється при γ-опромінюванні в дозах 0,5–4,5 Мрад, що може бути використано для стерилізації як порошкоподібного, так і розчину полімеру. Розчини не мають буферних властивостей, їх густина мало залежить від концентрації (для 10% розчину П. d=1,02 кг/м3, для 50% розчину d=1,12 кг/м3). П. може зберігатись у звичайних умовах без розшарування й розкладання. Але як гігроскопічний порошок його слід зберігати в повітронепроникних контейнерах у прохолодному, сухому місці.

Ідентифікують П. за ІЧ-спектром поглинання; з розведеною хлоридною кислотою і розчином калій дихромату утворюється помаранчево-жовтий осад; з диметиламінобензальдегідом і сульфатною кислотою з’являється рожеве забарвлення; з розчином йоду з’являється червоне забарвлення; субстанція має легко розчинятись у воді. Кількісно визначають за вмістом нітрогену після мінералізації сульфатною кислотою.

Використовується П. як допоміжна речовина (носій, стабілізатор, пролонгатор, солюбілізатор, диспергатор для отримання іммобілізованих продуктів (з антибіотиками, ферментами й іншими речовинами); як покриття для таблеток, для збільшення в’язкості фармацевтичних препаратів), а також як АФІ (плазмозамінник, дезінтоксикатор, антидот). Розчини низькомолекулярного полімеру (гемодез, неогемодез (Росія), перистон-Н (Німеччина) і некомпенсан (Австрія)) застосовуються як дезінтоксиканти. Низькомолекулярний П. може бути використаний також як антидот при передозуванні антибіотиків.

П. має антисептичну, дезінфекційну, протигрибкову, антипротозойну, антимікробну дію (фармакологічна група D08A G02, G01A X11, R02A A15, D11А С06 — антисептичні препарати). У медичній практиці застосовують для лікування опіків, саден, різаних ран, трофічних виразок гомілки, пролежнів, поверхнево інфікованих дерматозів, грибкових уражень статевих органів, трихомоніазу, мікробних вагінітів, а також для оброблення шкіри пацієнта перед та після операції, біопсії, пункцій, узяття крові, ін’єкції, перед- та післяопераційного оброблення рук медичного персоналу; гігієнічної обробки рук у разі догляду за інфікованими хворими; обробка інструментів і предметів догляду за хворими; полоскання рота і горла при інфекції носоглотки; для запобігання інфікуванню ранових поверхонь. Є дані, що розчини П. знижують проникність капілярів, мають захисну дію при променевих ушкодженнях, зв’язуючи продукти білкового розкладання, що утворюються при опромінюванні. П. не впливає на метаболізм, гематопоез, згортання крові, імунобіологічні процеси в крові та на групи крові.

На сьогодні П. знаходить широке застосування у фармації (табл. 2).

Таблиця 2. Застосування повідону у фармації

Застосування Концентрація,%
Носій для ліків 10–25
Диспергуюча речовина У межах 5
Очні краплі 2–10
Стабілізатор У межах 5
Зв’язувальна речовина,
солюбілізатор або плівкоутворювач
0,5–5

Основна цінність П. — розчинність (у воді та інших розчинниках), гідрофільність, висока схильність до комплексоутворення. При розчиненні П. у воді залежно від його концентрації утворюються гелеві системи різної в’язкості, які можна використовувати у виробництві аерозолів, мазей, очних, дерматологічних, стоматологічних лікарських плівок, а також суспензій. П. сумісний з такими допоміжними речовинами, як поліспирти, прості та складні етери, аміди, гліцериди, ланоліни, рицинова олія, природні смоли і камеді, целюлоза та її похідні, силікони тощо, а також з полімерами, олігомерами, пластифікаторами.

Легко утворює розчинні комплекси з багатьма АФІ неорганічної та органічної природи, а також токсичними речовинами, барвниками, рослинними танінами, галогенами та іншими сполуками. Нерозчинні у воді комплекси утворюються з ароматичними сполуками: фенолом, резорцином, сульфокислотами, полівініловим спиртом і поліакриловою кислотою, співполімером венілметилового ефіру і малеїнового ангідриду та ін. П. застосовується також як зв’язувальний компонент при виробництві багатьох видів ЛП, поєднується з багатьма допоміжними речовинами, легко таблетується, дозволяє одержувати високоякісні таблетки, драже, капсули. Розчини та суспензії багатьох фармацевтичних субстанцій стають більш стабільними при додаванні П.

П. використовується для пролонгації АФІ або прискорення їх всмоктування. Полімер з високою мол. м. (50 000–60 000) має властивість подовжувати дію антибіотиків, саліцилатів, барбітуратів, наркотичних, анестезуючих та інших діючих речовин, причому їх пролонгуючий ефект подовжується від кількох годин до кількох діб. Так, пеніцилін, іммобілізований на П., виявляє свою дію протягом доби, стрептоміцин — 3 діб, тобто в 3–4 рази довше, ніж їх водні розчини. Приєднання ампіциліну до альдегідної групи П. дозволяє отримати продукт з вищою антимікробною дією, більшою стійкістю та пролонгованими властивостями. Співосаджена система хлорамфеніколу з П. має більш високу швидкість розчинення та всмоктування, ніж субстанція, що забезпечує в 1,2–1,9 рази більшу біологічну доступність (порівняно з фізичною сумішшю антибіотик — П.).

Спостерігається помітне зниження токсичності антибіотиків при їх іммобілізації на П. Ступінь зниження токсичності залежить від мол. м. полімеру: чим вона нижча, тим вищі його дезінтоксикаційні властивості. Іммобілізований інсулін на основі співполімеру вінілпіролідону здатний викликати цукрознижувальний ефект протягом тривалого часу. Високоефективними виявились також протеолітичні ферменти, іммобілізовані в структуру слабкозшитих гідрогелів П. Комплекс йоду з П. виявляє високу бактерицидну і фунгіцидну ефективність без подразливої й припікаючої дії. Застовується в/в (для дезінтоксикації), а також у розчинах, таблетках, аерозолях, мазях, ветеринарних ЛП.

Біологічна доступність важкорозчинних АФІ значною мірою залежить від розміру частинок. Для підвищення їх біологічної доступності ці речовини повинні знаходитись у молекулярно-дисперсному стані, що можна досягти при створенні твердих дисперсних систем (ТДС). ТДС отримують шляхом сплавлення діючої речовини з твердим носієм або розчиненням (з наступною відгонкою розчинника). ТДС містять діючу речовину, дисперговану в твердому носії-матриці. Як матрицю використовують зазвичай полімери (П., ПЕГ, співполімери акрилової кислоти, етери целюлози та ін.). Вибір природи матриці має вирішальне значення для процесу розчинення АФІ. Так, водорозчинний носій швидко вивільняє діючу речовину, а погано розчинний — сповільнює цей процес. На прикладі ТДС з дигоксином було доведено, що швидкість розчинення речовини сповільнюється при зменшенні співвідношення речовина — П. Швидкість розчинення аймаліну, що знаходиться у вигляді ТДС, де носієм є П., у 130 разів більша, ніж швидкість розчинення кристалічного аймаліну. Таке різке зростання швидкості розчинення діючої речовини пояснюється його молекулярним диспергуванням у твердому носії. Методом ЯМР підтверджено створення комплексу за рахунок зв’язків між ароматичними кільцями аймаліну і лактамним групованням П. Дигітоксин із ТДС всмоктується швидше, а його концентрація в крові в 11 разів перевищує концентрацію субстанції при пероральному введенні таких самих кількостей, а також механічно змішаних дигітоксину та П. Швидкість гідрофлуметіазиду із ТДС у 16 разів перевищує швидкість розчинення кристалічного АФІ. Відмічається пряма залежність швидкості розчинення фармацевтичної субстанції від процентного вмісту П. у ТДС. Оптимальне співвідношення речовини в матриці становило 16 і 18%. Сульфатіазол у ТДС у вигляді комплексу також мав більшу швидкість розчинення, ніж кристалічний сульфаніламід. Крім того, він більш стійкий до дії розбавлених кислот і лугів. Для отримання ТДС сульфатіазолу в П. його розчиняли в етанолі, який потім відганяли під вакуумом при кімнатній температурі. Дослідження показали, що молекула сульфаніламіду розміщується між двома молекулами полімеру, причому водневий зв’язок з’єднує аміногрупи сульфатіазолу з атомами кисню П., а полімер виконує роль солюбілізатора (див. також Тверді дисперсні системи).

При виробництві суспензій П. використовують як суспендуючий та стабілізувальний агент (полімер підвищує в’язкість фармацевтичної системи, стабілізує її, виступаючи як захисний колоїд). Стабілізувальна дія пояснюється головним чином здатністю П. знижувати поверхневий натяг на межі розподілу твердої й рідкої фаз. У суспензіях, що містять тверді, нерозчинні АФІ (анестезин, фенобарбітал, сульфатіазол, барію сульфат) і П., відбувається адсорбція полімеру на частинках речовини з появою слабкої взаємодії між ними, причому сила цієї взаємодії залежить від ступеня розчинності фармацевтичної речовини. Інколи відбувається часткове розчинення речовини в міцелах П., що супроводжується зміною його поверхневих властивостей. Ці явища і впливають на стабільність суспензійної системи та її біофармацевтичні властивості. Можливий також вплив типу фракції та концентрації полімеру на стабільність фармацевтичної системи.

На основі фармакологічних, біофармацевтичних, токсикологічних та інших досліджень доведено, що при тривалій дії полімеру на різних тварин протягом 2 років ознак інтоксикації, канцерогенності та алергічної дії виявлено не було; ЛД50 перевищувало 40 г/кг; що відповідає кількості, яка необхідна для добової потреби в ліках, щоб досягти терапевтичної ефективності та допустимої кількості в харчових продуктах; П. не є шкідливим для організму людини; він не розщеплюється ферментами, виділяється в незміненому стані. При застосуванні в/в швидкість виведення із організму визначається його мол. м. Полімер з мол. м. 6000–12 000 повністю виводиться із організму нирками за 3–24 год, середньомолекулярний може перебувати в організмі протягом кількох місяців, а фракції з мол. м. >150 000 тривало утримуються тканинами. При пероральному введені не всмоктується у кров, а практично повністю виводиться через кишечник, не виявляючи подразливої дії. При в/м введенні можуть утворюватись підшкірні гранульоми за рахунок кумуляції. Є дані, що при внутрішньоочеревинному введенні значної кількості П. призводить до розвитку ретикулоцитозу, анемій, лейкоцитозу, гіперглобінемії. Добова норма прийому П., встановлена ВООЗ, становить 25 мг/кг.

Жогло Ф., Возняк В., Попович В. та ін. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм. — Львів, 1996; Настанови з якості. Допоміжні речовини (Настанова 42–3.6:2004). — К., 2004; Полимеры в фармации / Под ред. А.И. Тенцовой и М.Т. Алюшина. — М., 1985; Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків / За ред. проф. І.М. Перцева. — Вінниця, 2007; Энциклопедия полимеров. В 2 т. / Гл. ред. В.А. Каргин. — М., 1972. Т. 1; Handbook of Pharmaceutical Excipiets / Edit by R.C. Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen. — London-Chicago, 2006.