ПОЛІОКСІЕТИЛЕНОВІ ПОХІДНІ КАСТОРОВОЇ ОЛІЇ

ПОЛІОКСІЕТИЛЕНОВІ ПОХІДНІ КАСТОРОВОЇ ОЛІЇ під різними назвами описані у всіх провідних фармакопеях світу. Так, у PhEur вони описані як Macrogolglycerolі ricinoleas та Macrogolglycerolі hydroxystearas; BP — Polyoxyl сastor оil, Hydrogenated рolyoxyl сastor оil; USP NF — Polyoxyl 35 сastor оil, Polyoxyl 40 hydrogenated сastor оil, Polyethoxyl 40 hydrogenated castor oil у CAS 61791-12-6 та мають численні синоніми. Зазначимо, що П.п.к.о. та їх аналоги — гідровані похідні — є складними сумішами гідрофобних і гідрофільних компонентів, кожен з яких має певні властивості та свої численні синоніми, під якими вони широко вивчались і почали використовуватися у виробництві фармацевтичних, стоматологічних, косметичних та інших продуктів. Похідні мають різний ступінь етоксилювання, який у (моль)/поліетиленгліколь (ПЕГ)-одиницях зазначається в їх чисельному суфіксі (n). Найбільш поширеними похідними касторової олії є: Polyoxyl 35 castor oil, Polyoxyl 40 castor oil, Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil. Гідровані П.п.к.о. — аналогічні хімічні структури поліоксіетильованої касторової олії, за винятком того, що подвійний зв’язок у жирному ланцюзі є насиченим методом гідрування. PhEur 6.0 зазначає, що гідрофобні компоненти Polyoxyl 35 касторової олії становлять близько 83% загальної суміші, основним компонентом є ПЕГ-гліцерол рицинолеат. Інші компоненти суміші є етерами жирних кислот і ПЕГ разом із певною кількістю незміненої касторової олії. Гідрофільна частина (17%) складається з вільних ПЕГ і етиленоксилатів гліцеролу. Cremophor ELP є «очищений» сорт Cremophor EL (син. Рolyoxyl 35 касторової олії), має більш низький вміст води (<0,5%), калію (<15 ppm) і вільних жирних кислот (С12–С18 <1%), зокрема рицинолеїнової (<0,2%), олеїнової (<0,1%) і пальмітинової (<0,1%) кислот, що, як стверджується, сприяє покращанню стабільності деяких АФІ. У гідрогенізованих касторових оліях Рolyoxyl 40 і Рolyoxyl 60 основним компонентом є гліцерол ПЕГ-оксистеарат, який разом із жирними кислотами полігліколевих етерів утворює гідрофобну складову. Гідрофільна складається з ПЕГ і гліцеролу етоксилатів. Cremophor RH 410 становить суміш 90% Cremophor RH 40 і 10% води. Cremophor CO 40, Cremophor 410 (90% Cremophor CO40 +10% води) і Cremophor CO 455 (90% Cremophor CO 40 +5% води +5% пропіленгліколю) — це косметичні сорти поліоксилової гідрогенізованої касторової олії.

П.п.к.о. отримують взаємодією різних кількостей етиленоксиду з касторовою олією чи гідрованою касторовою олією в контрольованих умовах. Касторову олію Polyoxyl 35 отримують взаємодією 1 моль касторової олії з 35 молями етиленоксиду. У разі отримання Cremophor ELP далі відбувається процес очищення. Гідрогенізовану касторову олію Polyoxyl 40 отримують взаємодією 1 молі гідрогенізованої касторової олії з 40–45 молями етиленоксиду. Гідрогенізовану касторову олію Polyoxyl 60 отримують аналогічно взаємодією 1 молі гідрогенізованої касторової олії з 60 молями етиленоксиду.

Отримані похідні мають такі властивості: Polyoxyl 35 castor oil (Cremophor EL) — біло-жовта масляниста рідина, прозора при температурі >26 °C зі слабким характерним запахом; кислотне число (к.ч.) ≤2,0; гідрофільно-ліпофільний баланс (ГЛБ) — 12–14; гідроксильне число (г.ч.) — 65–78; йодне число (й.ч.) — 25–35; число омилення (ч.о.) — 65–70; вміст води — 2,8%; Тпл =19–20 °C; щільність при 25 °C =1,05–1,06 г/см3; рН (10% у воді) 6–8; nD20=1,471; поверхневий натяг при 23 °C (5 г/л) — 40,9 мН/м; в’язкість при 25 °C — 700–800 мПа; критична концентрація міцелоутворення (ККМ) ≈0,002%; розчинний у касторовій олії, хлороформі, етанолі, жирних кислотах, жирних спиртах, оливковій олії, воді; Poloxyl 35 castor oil очищений (Cremophor ELP) — біла з ледь жовтуватим відтінком паста чи каламутна рідина зі слабким характерним запахом; к.ч. ≤2,0; ГЛБ — 12–14; г.ч. — 65–78; й.ч. — 25–35; ч.о. — 65–70; вміст води ≤0,5%; щільність при 25 °C — 1,05–1,06 г/см3; рН (10% у воді) 5–7; в’язкість при 25 °C — 600–750 мПа; ККМ≈0,002%; розчинний у касторовій олії, хлороформі, етанолі, жирних кислотах, жирних спиртах, оливковій олії, воді; Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH40) — в’язка рідина або м’яка паста зі слабким запахом у водних розчинах, майже позбавлена смаку; к.ч. ≤1,0; ГЛБ — 14–16; г.ч. — 60–75; й.ч. ≤1; ч.о. — 50–60; вміст води ≤2,0%; Тпл ≈30 °C; Тзаст =16–26 °C; рН (10% у воді) 5–7; nD20=1,453–1,457; поверхневий натяг при 23 °C (5 г/л) — 41,9 мН/м; в’язкість при 25 °C — 20–40 мПа (30% водного розчину); ККМ=0,039%; розчинний у касторовій олії, хлороформі, етанолі, жирних кислотах, жирних спиртах, оливковій олії, воді; Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil — м’яка чи плинна паста, від білого до жовтуватого кольору зі слабким запахом або смаком у водних розчинах; к.ч. ≤1,0; ГЛБ — 15–17; г.ч. — 50–70; й.ч. ≤1; ч.о. — 40–50; вміст води ≤2,0%; Тпл ≈40 °C; рН 6–7; nD20(5 г/л) =40,4 мН/м; розчинний у касторовій олії, етанолі (необхідно додати 0,5–1,0% води, щоб підтримувати прозорий розчин), жирних кислотах, жирних спиртах, оливковій олії, воді.

Касторову олію Polyoxyl 35 та інші похідні використовують як неіонні емульгатори і солюбілізатори у виробництві фармацевтичних препаратів, що містять етерні олії, жиророзчинні вітаміни та інші гідрофобні компоненти. Cremophor EL емульгує чи розчиняє жиророзчинні вітаміни A, D, Е і К у водних розчинах для перорального і місцевого введення. У 1 мл 25% водного розчину Cremophor EL можна ввести приблизно 10 мг вітаміну А пальмітату, 10 мг вітаміну D, 120 мг вітаміну Е ацетату або близько 120 мг вітаміну K1. У водно-спиртових розчинах він легко розчиняє етерні олії, водні розчини гідрофобних АФІ (міконазол, гексетидин, клотримазол, бензокаїн), а також циклоспорину, паклітакселу і цисплатину. Cremophor ELP використовують у виробництві парентеральних розчинів, як розчинник для ін’єкційних препаратів діазепаму, пропанідиду і альфаксалону з альфадолоном ацетату, приготування систем, що самомікроемульгується для пероральної доставки галофантрину і симвастатину, а також підвищення дії АФІ. Касторову олію Polyoxyl 35 використовують як буферний агент для водних очних крапель тропікаміду; для вакцинації слизової оболонки як альтернативу парентеральній вакцинації; для підвищення проникності пептидів; для підвищення кишкового всмоктування деяких АФІ; у виробництві гліцеролових супозиторіїв. У ветеринарній практиці касторова олія Polyoxyl 35 може бути використана для емульгування риб’ячого жиру, олій та жирів, інкорпорованих у корм для тварин; для підвищення біодоступності вітамінів та інших АФІ. У косметиці касторову олію Polyoxyl 35 в основному використовують як солюбілізувальний агент для парфумерних основ і етерних олій у засобах, що містять 30–50% етанолу або пропан-2-олу; у лосьйонах з метою заміни касторової олії. З цією ж метою використовують гідрогенізовану касторову олію Polyoxyl 40, замість касторової олії Polyoxyl 35 в пероральних композиціях, оскільки вона має дуже слабкий запах та майже позбавлена смаку, а також для розчинення вітамінів, етерних олій і деяких інших АФІ у водно-спиртових або водних розчинах. У 1 мл 25% водного розчину гідрогенізованої касторової олії Polyoxyl 40 можна розчинити близько 88 мг вітаміну А пальмітату, приблизно 160 мг вітаміну А пропіонату; також можуть бути розчинені альфадолон, альфаксалон, анісова олія, клотримазол, діазепам, евкаліптол, граміцидин, гексахлорофен, гексетидин, левомепромазин, міконазол, пропанідид, шавлієва олія і тіопентал натрію; використовують як емульгатор жирних кислот і спиртів. У водних аерозолях поліпшує розчинність дихлордифторметану і суміші пропану/бутану як пропелентів. Утворення піни у водно-етанольних розчинах, що містять гідрогенізовану касторову олію Polyoxyl 40, може бути зменшено додаванням поліпропіленгліколю 2000.

П.п.к.о. експериментально використовували як ПАР у композиції контрольованого вивільнення пелет, що містили нанокристалічний кетопрофен; для трансдермальної доставки вінпоцетину; парентеральної композиції мікроемульсійної системи олія/вода ітраконазолу, що містила гідрогенізовану касторову олію Polyoxyl 40 і Polyoxyl 50. Мікроемульсія олія/вода, що містить різні емульгатори, виявила збільшення розчинності у 60–20 тис. разів дев’яти малорозчинних у воді сполук, а також підвищення пероральної біодоступності цих сполук.

Похідні гідрогенізованої касторової олії, що містять більше 20 оксіетиленових одиниць, виявили пролонгацію менатетренону у ліпідних емульсіях. Гідровані похідні касторової олії Polyoxyl 60 зареєстровані для створення системи, що самомікроемульгується, з поліпшенням пероральної абсорбції та різкого зниження плазмового очищення ліпідних емульсій. Висловлено припущення, що такі композиції на 60% допомагають орієнтувати ліпосоми в печінку. Cremophor RH 40 і RH 60 були використані також як добавки для поліпшення вивільнення АФІ із супозиторіїв. Виявлена пролонгована дія Cremophor RH 40 при розчиненні таблеток дигоксину. Гострі та хронічні тести токсичності на тваринах показали, що П.п.к.о. по суті нетоксичні й неподразливі. Проте є повідомлення про серцево-судинні зміни і нефротоксичність у різних видах тварин. Кілька серйозних анафілактичних реакцій (кардіо-, нефро-, нейротоксичність і легеневу токсичність) відзначали у людей і тварин після парентерального введення. Точний механізм реакції невідомий.

У водному розчині касторова олія Polyoxyl 35 стабільна; вона несумісна з меркурію хлоридом (випадає в осад). Деякі органічні речовини можуть викликати осадження при певних концентраціях, особливо сполуки, що містять фенольні гідроксильні групи, напр., фенол, резорцин і таніни. Касторова олія Polyoxyl 35 утворює стабільні розчини з багатьма органічними розчинниками, такими, як хлороформ, етанол і пропан-2-ол; дозволяє отримувати прозорі, стабільні водні розчини; змішується з іншими П.п.к.о., у т.ч. нагрівання з жирними кислотами, жирними спиртами і деякими оліями. Розчини гідрогенізованої касторової олії Polyoxyl 40 у спиртах і водних розчинах також стабільні. Розчини мутніють при підвищенні температури. При нагріванні водного розчину розчинність Cremophorу EL і ELP зменшується й розчин стає мутним. Водні розчини поліоксилової гідрогенізованої касторової олії при нагріванні протягом тривалих періодів можуть бути розділені на тверду і рідку фази при охолодженні. Проте продукт відновлює свої властивості при гомогенізації. Водні розчини касторової олії Polyoxyl 35 стабільні за наявності низьких концентрацій електролітів, таких як кислоти або солі, за винятком хлориду меркурію. Нагрівання разом із дуже кислими або лужними речовинами приводить до омилення. Водні розчини можна стерилізувати автоклавуванням протягом 30 хв при 120 °C. Під час стерилізації можливий поділ фаз, але властивості поновлюються при перемішуванні ще гарячого розчину. Хоча спосіб, використаний для виготовлення П.п.к.о., гарантує, що вони майже стерильні, при зберіганні може відбутися мікробне забруднення. П.п.к.о. слід зберігати в добре заповненому герметичному контейнері у прохолодному сухому, захищеному від світла місці. Вони стабільні протягом не менше 2 років за умови зберігання в закритій оригінальній упаковці при кімнатній температурі (максимальна — 25 °C).

Схожі речовини: поліоксіетиленалкілові етери; поліоксіетиленстеарати.

Araya H. et al. The novel formulation design of o/w microemulsion for improving the gastrointestinal absorption of poorly water soluble compounds // Int. J. Pharm. — 2005. — Vol. 305; Gelderblom H. et al. Cremophor EL: the drawbacks and advances of vehicle selection for drug formulation // Eur. J. Cancer. — 2001. — Vol. 37; Gelderblom H. et al. Modulation of cisplatin pharmacodynamics by Cremophor EL: experimental and clinical studies // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38; Hua L. et al. Preparation an devaluation of microemulsion of vinpocetin for transdermal delivery // Pharmazie. — 2004. — Vol. 59; Rhee Y.S. et al. Formulation of parenteral microemulsion containing itraconazole // Arch. Pharm. Res. — 2007. — Vol. 30; Spernath A. et al. Fully dilutable microemulsions embedded with phospholipids and stabilized by short chain organic acids and polyols // J. Colloid. Interface Sci. — 2006. — Vol. 299; Ueda K. et al. Effect of oxyethylene moieties in hydrogenated castor oil on the pharmacokinetics of menatetrenone incorporated in O/W lipid emulsions prepared with hydrogenated castor oil and soybean oil in rats // J. Drug. Target. — 2003. — Vol. 11; Vergote G.J. et al. An oral controlled release matrix pellet formulation containing nanocrystalline ketoprofen // Int. J. Pharm. — 2001. — № 219.