ПРОТИГЕРПЕТИЧНА ТЕРАПІЯ

ПРОТИГЕРПЕТИЧНА ТЕРАПІЯ застосовується при лікуванні герпесвірусних (або герпетичних) інфекцій, до яких належать антропонозні інфекційні захворювання, що викликаються групою вірусів людини. Вірус простого герпесу (ВПГ) належить до сімейства Herpesviridae, підродини L-Herpesviridae, родини вірусу простого герпесу. Терапія ВПГ залежить від форми захворювання і загального стану пацієнта. При поодиноких проявах застосовують лікарські препарати місцевої дії. Тяжкий перебіг захворювання із множинними симптомами потребує перорального та/чи парентерального введення специфічних препаратів. При тяжких формах герпетичної інфекції, що супроводжуються поширеними висипаннями, бульозно-геморагічними формами, загальною генералізацією процесу, необхідна госпіталізація в інфекційні відділення стаціонару. В патогенезі рецидивуючої ВПГ-інфекції провідну роль відіграють порушення в системі імунітету, які потребують диференційованого підходу до їх корекції, тому рецидивуючу ВПГ-інфекцію будь-якої локалізації необхідно розглядати як маркер імунодефіцитного стану. Обов’язковим є відповідне обстеження, терапія необхідного обсягу і тривалості з урахуванням фази імунореабілітації та спостереження хворого. Сучасна медицина та фармація не мають методів лікування, що дозволяють повністю елімінувати ВПГ з організму людини, тому що ВПГ схильний до персистування в організмі, а лікувальні заходи спрямовані на придушення його репродукції в період загострення, а також на формування адекватної імунної відповіді з метою профілактики рецидивів. Основними завданнями при лікуванні рецидивуючої ВПГ-інфекції є купірування рецидиву в короткі терміни, скорочення термінів реепітелізації, профілактика рецидивів та зменшення їх частоти і тяжкості, запобігання передаванню інфекції. Виділяють два пріоритетних патогенетично обґрунтованих напрямки: імунний та етіотропний. Перший базується на відновленні контролю системи імунітету над латентним станом ВПГ у гангліях ЦНС. Другий заснований на порушенні реплікації та активації збудника в разі виходу провірусу герпесу з-під імунного контролю. Терапія імунної спрямованості (урахування патогенезу інфекції) вважається найбільш природним методом профілактики ВПГ. При цьому є принципова можливість керувати формуванням і рівнем напруженості придбаного протигерпетичною імунітету. Етіотропні ж препарати найбільш ефективні при купіруванні клінічних проявів інфекції. Однак ні етіотропна, ні імуностимулювальна терапія не гарантують 100% клінічного ефекту, що пояснюється, з одного боку, хронічною персистенцією збудника, яка забезпечує відновлення реплікації ВПГ і відновлення загострень захворювання після припинення прийому противірусних хіміопрепаратів. З іншого боку, невдачі імунокорекції можна пояснити призначенням різних за патогенетичною дією препаратів без урахування особливостей порушень системи імунітету. Отже, необхідний диференційований підхід до вибору терапевтичної протигерпетичної тактики. Це зумовлено тим, що певні імунологічні порушення повинні відновлюватися відповідними патогенетично обґрунтованими методами.

Імунотерапія. Доведено, що у всіх людей, які страждають рецидивуючими герпесвірусними захворюваннями (герпес шкіри і слизової оболонки, нейроінфекції тощо), є будь-який ізольований або поєднаний дефект компонентів специфічного протигерпетичною імунітету — специфічний імунодефіцит. Вважається, що деякі люди схильні до формування рецидивуючих герпесвірусних захворювань у зв’язку з генетично успадкованими ними особливостями (аномаліями), що виявляються лабораторно тільки під антигенним навантаженням — під час хвороби. Тому досліджувати функцію протигерпетичного імунітету з метою виявлення специфічного протигерпетичного імунодефіциту слід в динаміці, не обмежуючись одноразовим визначенням окремих показників імунного статусу в якійсь одній стадії хвороби. Водночас специфічний протигерпетичний імунодефіцит зазвичай обмежує імуностимулювальні ефекти всіх імуномодуляторів. Тому впливати на дефектну імунну систему пацієнтів із рецидивуючими герпесвірусними хворобами важко. Мішенями імунотерапії можуть бути: 1) системний імунітет (тобто вся сукупність механізмів імунної відповіді на генетично чужорідні антигени); 2) специфічний протигерпетичний імунітет; 3) типоспецифічний імунітет (тобто окремий, високоселективний протигерпетичний імунітет до конкретних штамів герпесвірусів). Вважається, що найбільш перспективним напрямком імунотерапії є вплив на системний імунітет — імуномодуляція, яка дає гармонійний імпульс посиленню імунітету взагалі. До імуномодуляторів відносять речовини, які в лабораторних тестах показують здатність викликати зміни в активності деяких клітин імунної системи, напр. посилювати утворення антитіл, викликати посилену проліферацію клонів клітин, стимулювати вироблення інтерферонів тощо. Імуномодулятори представлені трьома класами: 1) ендогенні цитокіни (інтерферони, інтерлейкіни, колонієстимулювальні фактори, фактор активації макрофагів, фактор некрозу пухлини, еритропоетини, мієлопептиди та ін.); 2) екзогенні імуномодулятори природного походження, в т.ч. віруси, мікроорганізми, їх ендотоксини, ліпополісахариди, глюкани і БАР; 3) синтетичні високо- і низькомолекулярні речовини, серед яких є адаптогени, похідні пірану, імідазолу, флуореонів, фосфорорганічні сполуки тощо. До цієї ж групи зараховуються синтетичні аналоги природних полінуклеотидів (нуклеозиди). Усього таких речовин налічується кілька тисяч. Імунотерапія герпесвірусних захворювань також передбачає терапевтичне застосування інтерферонів, специфічних антитіл (пасивна специфічна імунотерапія) і специфічних вакцин (активна специфічна імунотерапія). Однак застосовувані в сучасній клінічній практиці методи не можуть гарантувати очікуваний клініко-лабораторний ефект, а крім того, не є безпечними і не завжди повністю контролюються.

П.т. Сьогодні існує досить великий арсенал антигерпетиків. Найбільш розробленим, що має практичне значення, є метод протигерпетичної хіміотерапії ациклічними нуклеозидами або цикловірами. Метод має високу етіопатогенетичність. Це зумовлено тим, що при розмноженні герпесвірусів створення нового покоління «молодих» віріонів починається із синтезу дочірніх вірусних ДНК, і при цьому ДНК синтезуються винятково з нуклеозидів, що містяться в інфікованій клітині. Якщо наситити організм псевдонуклеозидом, то він буде широко використовуватися при побудові дочірніх ДНК вірусу, однак перетворить їх на нефункціонуючі, тому що будь-яка заміна в ланцюжку ДНК хоча б одного нуклеозиду на інший або розрив у ланцюзі призводить до генного дефекту чи нежиттєздатності ДНК. На цьому принципі ґрунтується сучасна хіміотерапія при герпесвірусних інфекціях. Першим лікувальним синтетичним нуклеозидом став ацикловір — 9[(2-гідрокситокси)-метил]-гуанін, синтетичний ациклічний аналог нуклеозиду гуанозину, створений на британській фірмі «Wellcome Foundation Ltd» у 1974 р. Гуанозин — один із найчастіших кінцевих і внутрішніх нуклеозидів ДНК герпесвірусів і становить 16% усіх повторів у ланцюгах ДНК герпесвірусів. Це зумовило високу терапевтичну активність ацикловіру, який став золотим стандартом протигерпетичної хіміотерапії. Ацикловір — високоспецифічний (комплементарний) фермент саме герпесвірусів і ніяких інших вірусів — це забезпечує найвищу вибірковість його протигерпетичної дії та його невтручання в біохімічні процеси клітин організму. Тимідинкіназа герпесвірусів зв’язується з ацикловіром у тисячі разів швидше, ніж тимідинкіназа клітин організму, тому ацикловір фосфорилюється і накопичується практично лише в інфікованих ВПГ клітинах, що пояснює відсутність у ацикловіру цитотоксичних, тератогенних і мутагенних властивостей. ДНК-полімераза вірусів помилково включає фосфорильований ацикловір замість природного дезоксигуанозинтрифосфату в кінцеві ділянки синтезованих нових вірусних ДНК. В інфікованій клітині у процесі копіювання материнської вірусної ДНК ацикловір проходить трикрокове фосфорилювання, яке на першому етапі виконує вірусна тимідинкіназа (монофосфорилювання), на другому і третьому етапі — клітинна тимідинкіназа. Після трикрокового фосфорилювання ацикловір підхоплюється вірусною ДНК-полімеразою та вбудовується в ланцюг споруджуваних ДНК для дочірніх віріонів. Однак ацикловір, на відміну від природного гуанозину, позбавлений 3-гідроксильної групи, яка необхідна для приєднання наступного нуклеозиду зі складу ланцюга, тому його раннє включення в синтез ДНК вірусу обриває цей процес на самому початку. Збір дочірніх вірусних ДНК зупиняється, цикл реплікації вірусу переривається і власне поширення інфекції призупиняється — проявляється вірусостатичний ефект. Залишена в організмі обмежена кількість антигенів герпесвірусів дозволяє імунній системі без перешкод розібратися в їх типах, що забезпечує формування повноцінного імунітету у всіх людей з нормально функціонуючою імунною системою. Інші ациклічні нуклеозиди використовують той же принцип дії, але орієнтовані на інші ферментні групи герпесвірусів.

Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. — М., 2001; Иванов О.Л., Халдин А.А., Самгин М.А. Рациональный выбор терапии простого герпеса. — М., 2002; Марри Д. Инфекционные болезни у детей. — М., 2006; Халдин А.А., Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса // РМЖ. Дерматология. — 2007. — № 1.