НЕФРОПРОТЕКТОРИ

НЕФРОПРОТЕКТОРИ (грец. nephros — нирка + лат. protector — захисник), або ренопротектори (лат. ren — нирка + лат. protector — захисник), або ренальні цитопротектори — ЛП, що прямо чи опосередковано чинять інтегральний захисний вплив на нирки за комплексним механізмом, захищають клітини нирок від ушкодження та загибелі, відновлюючи метаболічні процеси та функціональну активність органа, покращують прогноз захворювання.

Поняття нефропротекції передбачає як первинну профілактику хронічних хвороб нирок, так і сповільнення їх прогресування, а також зменшення дії нефротоксичних чинників, у т.ч. ЛП та несприятливих впливів довкілля. На сьогодні Н. не виділено в окрему фармакологічну групу і за чинною класифікацією АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) Н. можуть бути віднесені до загальної фармакологічної групи G «Засоби, що впливають на сечостатеву систему і статеві гормони», зокрема до фармакологічної групи G04BX «Інші урологічні засоби».

З 2002 р. введено термін «хронічна хвороба нирок», який підкреслює необоротність прогресування патологічного процесу в нирках безвідносно нозологічної приналежності. Основа прогредієнтного ушкодження органа — гломерулосклероз (наслідок уражень ендотелію клубочків, мезангію чи подоцитів) і тубулоінтерстиційний фіброз, зумовлений протеїнурією, хронічною гіпоксією, активацією внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи, дисбалансом між утворенням матриксу та активністю протеаз, епітеліально-мезенхімальним трансдиференціюванням. У разі корекції цих факторів можливе інгібування патологічного процесу. Експериментальні дані вказують навіть на можливість ремоделювання з відновленням нормальної гістоструктури нирок. З практичного погляду на сьогодні визначено поняття нефропротекторної стратегії як сукупності методів лікування, перш за все призначення ЛП, що сповільнюють необоротне зниження функції нирок і діють на загальні механізми прогресування нефропатії. У рамках нефропротекторної стратегії мають на увазі неімунні механізми, вплив на які забезпечує достатній ефект у більшості пацієнтів, тим часом як імунодепресанти, значення яких для покращання прогнозу в окремих категорій нефрологічних пацієнтів є провідним, традиційно розглядають окремо.

Узагальнення результатів клінічних та експериментальних досліджень дозволяє запропонувати таку класифікацію Н.:

1. Препарати, що інгібують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС):

  • інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл, моексприл, спіраприл);
  • блокатори рецепторів ангіотензину II — сартани (лосартан, валсартан, телмісартан);
  • інгібітори реніну (аліскірен).

2. Антигіпертензивні та інші кардіоваскулярні препарати з додатковими механізмами нефропротекторної дії:

  • недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем);
  • дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (лерканідипін);
  • агоністи I1-імідазолінових рецепторів (моксонідин, рилменідин);
  • інгібітори нейтральної вазопептидази (омапатрилат);
  • активатори калієвих каналів (фторвмісний активатор АТФ-залежних калієвих каналів — флокалін);
  • периферичні вазодилататори (похідні пурину — пентоксифілін).

3. Препарати, що нормалізують обмін ліпідів, із додатковими механізмами нефропротекторної дії:

  • статини (симвастатин, аторвастатин, ловастатин).

4. Гіпоурикемічні ЛП:

  • інгібітори синтезу сечової кислоти (алопуринол).

5. Препарати, що відновлюють структуру клубочкової базальної мембрани та нормалізують обмінні процеси при діабетичній нефропатії:

  • глікозаміноглікани (сулодексид);
  • інгібітори неферментативного глікозилювання білків (аміногуанідин, піридоксамін);
  • інгібітори альдозоредуктази (толрестат, статил).

6. Препарати, що протидіють колапсу канальців при гострій нирковій недостатності (ГНН):

  • діуретики (петльові — фуросемід, осмотичні — манітол);
  • препарати, що відновлюють об’єм внутрішньосудинної рідини (інфузійні розчини).

7. Антигіпоксанти та антиоксиданти:

  • препарати політропної метаболічної дії (мексидол, тіотріазолін, тіоцетам, мельдоній, мелатонін);
  • антиоксиданти із різним механізмом дії (токоферол, кислота аскорбінова, церулоплазмін та ін.).

8. Стимулятори репарації:

  • синтетичний гексапептид, аналог лейциненкефаліну з антипротеолітичним ефектом (даларгін).

9. Рослинні нефропротектори з політропною органопротекторною дією:

9.1. Індивідуальні БАР рослинного походження:

  • флавоноїди (кверцетин, гіперозид, робінін, комплекс L-лізину байкалінату та солей аргініну та гістидину, артонін Е, лікохалкон А, астрагалін, бутеїн, гесперидин, катехін, кемпферол, фізетин, лютеолін, морин, нарингін, нарингенін, цинарозид);
  • похідні гідроксикоричних кислот (актеозид, літоспермова кислота B, сальвіанолова кислота B);
  • похідні хромену (метилрипаріохромен А);
  • діарилгептанони (куркумін);
  • флаволігнани (силібін, силібінін, силікристин);
  • стильбени (ресвератрол);
  • антраценпохідні (емодин, фісцеон та їх похідні);
  • лігніни (нордигідрогуаретова кислота);
  • таніни (проціанідин-B-2 3,3′-ди-O-галат, RG-танін);
  • інші фенольні сполуки (елагова кислота, епігалокатехінгалат, (-)епікатехін-3-O-галат, секоізоларирезинол диглюкозид);
  • тритерпенові сапоніни (алісоли, бетулін, гінсенозиди, гліцеритину-3-монодесмозид, гліциризин, лупеол, олеанолова та урсолова кислоти, протопанаксадіол, протопанаксатріол, сайкосапонін-а, сайкосапонін-d);
  • терпенові трилактони (білобалід);
  • фітоекдистероїди (екдистерон, туркестерон);
  • каротиноїди (астаксантин, кроцин, лікопін);
  • алкалоїди (берберин, гренландицин, епіберберин, магнофлорин, пальматин, ятроризин, коптизин, фелодендрин, хелеритрин);
  • аміди (капсаїцин);
  • похідні амінокислот (S-алілцистеїн);
  • пептиди (Gly-Arg-γ-Glu-Val-NH2);
  • інші речовини (астрагалозиди, діаліл дисульфід, криптотаншинон, лігустразин, натрію L-малат, тимохінон та ін.).

9.2. Сумарні препарати ЛР: леспедеци двоколірної та головчастої (леспенефрил, леспефлан), артишоку посівного, бегонії червонолистої, гінкго дволопатевого, яглиці звичайної, золотушника канадського, вовчуга польового, сої культурної.

9.3. Багатокомпонентні фітопрепарати.

Примітка. У класифікації не наведені імунодепресанти, що захищають нирки при запальних захворюваннях із провідним імунним компонентом.

До компонентів нефропротекторної стратегії, ефективність яких доведена з позицій доказової медицини, відносять корекцію протеїнурії, нормалізацію АТ і обміну ліпідів, контроль глікемії. Серед неімунних механізмів впливу на перебіг нефропатії надзвичайно важливим є усунення ефектів РААС. Як і всі антигіпертензивні препарати, інгібітори РААС розширюють приносну артеріолу, однак, на відміну від інших ЛП, забезпечують також дилатацію виносної артеріоли, що знижує внутрішньоклубочковий тиск, зменшує гіперфільтрацію та протеїнурію. Інгібітори РААС пригнічують експресію прозапальних медіаторів та факторів росту в нирках, протидіють активації ендотелійзалежної ланки гемостазу. Вони нормалізують гістоструктуру нирок: гальмують трансформацію канальцевих епітеліоцитів та мезангіоцитів у макрофагоподібні клітини, запобігають міграції макрофагів, зменшують гломерулосклероз, тубулоінтерстиційний фіброз та зміни структури ендотелію клубочків. За інгібування РААС у клініці спостерігається зниження протеїнурії (у т.ч. мікроальбумінурії), антигіпертензивна та гіпоазотемічна дія. Завдяки цим властивостям ЛП суттєво подовжується тривалість періоду до гемодіалізу. Окрім інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II, перспективним Н. є прямий інгібітор реніну аліскерен. Стандартним підходом вважають призначення інгібітору АПФ та статину, можливе приєднання блокаторів рецепторів ангіотензину II або недигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів. Для повної нормалізації АТ можливе додаткове застосування антигіпертензивних ЛП інших груп: діуретиків (переважно петльових), блокаторів β-адренорецепторів, агоністів I1-імідазолінових рецепторів, активаторів калієвих каналів, блокаторів α1-адренорецепторів.

Усі антигіпертензивні ЛП зменшують ураження нирок шляхом корекції АТ, однак деякі з них мають додаткові механізми захисної дії. Так, недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів гальмують проліферацію мезангіальних клітин із подальшим пригніченням фіброзу ниркової тканини. Доведена ефективність високоліпофільного дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів тривалої дії лерканідипіну у хворих із хронічною нирковою недостатністю. За усунення надмірної активності симпатичної нервової системи (агоністи I1-імідазолінових рецепторів, модифікація раціону та способу життя) зменшуються вазоконстрикторні впливи на еферентну артеріолу та гіперфільтрація, гальмуються процеси нефросклерозу. Комплексна терапія ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії в більшості випадків передбачає застосування діуретиків.

Корекція гіперглікемії, гіперхолестеролемії, гіперурикемії (за допомогою змін способу життя, фармакологічна) є важливою за ураження нирок будь-якої етіології. Нефропротекторна дія статинів не обмежується корекцією ліпідного обміну, ці ЛП пригнічують експресію прозапальних та вазоактивних медіаторів у нирках, чинять прямий протизапальний ефект, протидіють накопиченню позаклітинного матриксу, відновлюють функцію ендотелію, а також клубочкову гемодинаміку, знижують протеїнурію. Статини ефективні і в реципієнтів ниркового трансплантата.

За уратної нефропатії нормалізація обміну сечової кислоти алопуринолом у поєднанні з низькопуриновою дієтою є дієвим заходом нефропротекції, який за тривалого застосування забезпечує захист ендотелію та пригнічення прогресування гломерулосклерозу. Більше того, навіть за відсутності уратної нефропатії гіперурикемія чинить негативний вплив на нирки. Вона долучається до патогенезу артеріальної гіпертензії та хвороб нирок, оскільки за підвищеного рівня сечової кислоти активується РААС і розвиваються зміни ниркових судин та інтерстиції із гіперчутливістю до солі. Згідно з експериментальними даними в умовах стійкої гіперурикемії алопуринол зменшує вираженість тубулоінтерстиційного синдрому.

Перспективними Н. у разі діабетичної нефропатії є ЛП, що протидіють змінам клубочкової базальної мембрани шляхом відновлення вмісту гепаран-сульфату та нормалізації заряду, селективності фільтра та проникності, що зменшує протеїнурію. Таку дію забезпечують такі препарати глікозаміногліканів, як сулодексид, ефективність та безпека якого доведені клінічно. Триває пошук препаратів, що пригнічують неферментативне глікозилювання білків (в експерименті таку активність виявляють надвисокі дози ацетилсаліцилової кислоти, аміногуанідин, піридоксамін). Інгібітори альдозоредуктази (толрестат, статил) чинять антиальбумінуричну дію, однак їхня клінічна ефективність в усуненні нейропатії та ретинопатії вища, ніж у подоланні нефропатії.

До компонентів нефропротекторної стратегії у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю відносять корекцію анемії (цільовий рівень гемоглобіну 10–11,5 г/дл, цільовий рівень гематокриту визначається індивідуально), для чого застосовують рекомбінантні еритропоетини, активатор рецепторів еритропоетину тривалої дії (метоклиполіетиленгліколь-епоетин бета), препарати заліза. Крім того, необхідним заходом у разі хронічної ниркової недостатності є корекція гіперфосфатемії (модифікація раціону, введення ЛП, що зв’язують фосфати в кишечнику (карбонат, ацетат, глюконат, лактат кальцію та синтетичні засоби ренагель, севеламер) та гіпокальціємії (препарати кальцію, α-кальцидол, колекальциферол). Призначення ентеросорбентів при нирковій патології має на меті як зворотне всмоктування уремічних токсинів із крові до кишечнику, так і зменшення надходження токсичних речовин із кишечнику. Гіпоазотемічний ефект цих заходів у клінічній картині виражений помірно.

Досліджуються нові групи Н., такі як інгібітори нейтральної вазопептидази. Як перспективні Н. розглядають протизапальні препарати: НПЗП, у т.ч. інгібітори ЦОГ-2, інгібітори макрофагальної активності, інтерферони, колхіцин, такролімус, мікофенолату мофетил. Згідно з експериментальними даними, навіть у разі ниркової патології, не опосередкованої імунними чинниками, ці ЛП протидіють прогресуванню фіброзу інтерстицію.

До Державного формуляра в розділі «12.3. Нефрологія. Лікарські засоби», окрім антигіпертензивних та гіполіпідемічних препаратів, внесено ЛП, що нормалізують реологічні властивості крові та метаболічні процеси у стінці судин. До них належить пентоксифілін, який не лише підвищує нирковий кровообіг, але й, за експериментальними даними, протидіє розвитку тубулоінтерстиційного фіброзу (у т.ч. у разі діабетичної нефропатії), оскільки пригнічує експресію трансформуючого фактора росту та відновлює експресію фактора росту ендотелію судин. Опосередковану нефропротекторну дію можуть проявляти ЛП, що покращують нирковий кровообіг — вазодилататори (ксантинолу нікотинат, амінофілін, дипіридамол), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, амлодипін), антиагреганти та інші антитромбоцитарні ЛП.

Раціональним є застосування антиоксидантів як Н., є попередні дані щодо ефективності вітамінів Е та С (токоферол, кислота аскорбінова). Ферментний препарат церулоплазмін і противірусний препарат арбідол завдяки антиоксидантним властивостям відновлюють структуру та функцію нирок при їх ураженні в експерименті. Антиоксидантний ефект є одним із механізмів захисної активності щодо нирки у мексидолу, тіотріазоліну, тіоцетаму, мельдонію. Ці ЛП політропної метаболічної дії протидіють фундаментальним механізмам ушкодження клітини — гіпоксії та її наслідкам, порушенням мембранного транспорту, апоптозу та пероксидному окисненню ліпідів. Нефропротекторна активність логічно доповнює фармакодинаміку інтегрального цитопротектора — гормонального регулятора циркадіанних ритмів мелатоніну.

До нефропротекції також відносять підготовку нирок до трансплантації із застосуванням ЛП, що протидіють ішемічно-реперфузійному ушкодженню (адекватна інфузійна терапія, манітол, верапаміл, антикоагулянтні, протиішемічні та антиоксидантні препарати). Сечогінні препарати (петльові діуретики, манітол) та препарати, що відновлюють об’єм внутрішньосудинної рідини та нормалізують нирковий кровообіг, є важливим компонентом нефропротекції у разі ГНН, оскільки збереження руху рідини канальцями сприяє підтриманню їхніх функцій та протидіє колапсу — важливій складовій патогенезу ГНН.

Нефропротекторна дія властива багатьом препаратам рослинного походження. За умов стандартизації та всебічного дослідження вони можуть бути важливими компонентами терапії, що покращують прогноз та якість життя. Клінічно доведено ефективність сумарних препаратів леспедеци двоколірної та головчастої, артишоку посівного та низки багатокомпонентних фітопрепаратів. Перспективними для застосування в нефрології є препарати бегонії червонолистої, гінкго дволопатевого, яглиці звичайної, низки препаратів (золотушника канадського, вовчуга польового, сої культурної), розроблених у ДНЦЛЗ. Підтверджено нефропротекторну активність багатьох індивідуальних речовин рослинного походження. Наявний на фармацевтичному ринку флавоноїд кверцетин (гранули) рекомендований при хронічному гломерулонефриті як ангіопротекторний ЛП. Більше того, йому притаманна політропна органопротекторна дія, принциповими механізмами якої є протидія ішемії та/чи гіпоксії, а також некрозу та апоптозу, нормалізація концентраційної функції нирок, підтримання швидкості клубочкової фільтрації та збільшення діурезу, посилення кровопостачання нирок, гемореологічна дія, нормалізація фібринолізу, протеолізу, нітроксидергічних процесів, ендотеліопротекторний та антигіпертензивний ефекти, антиоксидантні та мембранопротекторні властивості, протизапальна, гіпоазотемічна, антипротеїнурична, імунотропна дія. У доклінічних дослідженнях доведена нефропротекторна активність сучасних ЛП кверцетину. До препаратів індивідуальних флавоноїдів, які чинять антикатаболічну, діуретичну, гіпоазотемічну дію, належать також гіперозид, робінін, комплекс L-лізину байкалінату та солей аргініну й гістидину.

Багатогранна нефропротекторна активність із залученням зазначених ефектів, патогенетично важливих при хронічній хворобі нирок, притаманна не лише флавоноїдам, але й представникам інших груп рослинних БАР, на сьогодні дослідженим переважно в експерименті (див. класифікацію). Серед цих БАР похідні гідроксикоричних кислот, хромену, діарилгептанони, флаволігнани, стильбени, антраценпохідні, лігніни, таніни, сесквітерпеноїди, тритерпенові сапоніни, терпенові трилактони, фітоекдистероїди, каротиноїди, алкалоїди, аміди, похідні амінокислот, пептиди та ін. Вони становлять резерв створення ЛП, які розширять асортимент Н. на фармацевтичному ринку.

Крім фармакотерапії, велике значення у пацієнтів нефрологічного профілю має модифікація способу життя (корекція сольового складу раціону, малобілкова дієта із призначенням препаратів кетокислот, заходи, спрямовані на нормалізацію АТ та усунення інших чинників серцево-судинного ризику).

Власенко М.А. Чучелина О.А., Годлевская О.М. и др. Нефропротекция при хронических заболеваниях почек и принципы продления додиализного пери ода // Междунар. мед. журн. — 2011. — № 3; Державний формуляр лікарських засобів. 4-й вип. — К., 2012; Дудар І.О. Ренопротекція: що може лікар сьогодні? // Укр. мед. газета. — 2006. — № 2; Нефрология / Под. ред. И.Е. Тареевой. — М., 2000; Нефрология / Под. ред. Е.М. Шилова. — М., 2007; Штриголь С.Ю., Товчига О.В. Біологічно активні речовини та препарати рослинного походження з нефропротекторною активністю // Фармаком. — 2010. — № 1; Штриголь С.Ю., Товчига О.В., Ролік С.М. Препарати з нефропротекторною дією: огляд фармацевтичного ринку України // Укр. біофармац. журн. — 2011. — № 2; Chatziantoniou C., Dussaule J.C. Is kidney injury a reversible process? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2008. — № 1.