ГІПОУРИКЕМІЧНІ ПРЕПАРАТИ

ГІПОУРИКЕМІЧНІ ПРЕПАРАТИ (грец. hypo — нижче + лат. (acidum) uricum — сечова кислота + грец. haima, haimat(os) — кров) — ЛП, які знижують вміст сечової кислоти (СК) у крові (урикемію).

СК є кінцевим продуктом обміну пуринових основ аденіну й гуаніну (див. Пуринові основи) — компонентів РНК і ДНК (див. ДНК). Вона утворюється в усіх органах, надходить із їжею та синтезується de novo з амінокислот. Виділяється СК переважно нирками (до ⅔) і виводиться через ШКТ. Зростання її вмісту в крові може бути наслідком як надмірного утворення (у т.ч. у разі спадкових порушень пуринового обміну, напр. синдромі Леша — Ніхана чи терапії протипухлинними препаратами, які спричиняють лізис клітин із масивним вивільненням нуклеїнових кислот), так і зниженої ниркової екскреції. Гіперурикемією вважають рівень СК у крові >0,42 ммоль/л у чоловіків та >0,36 ммоль/л — у жінок, що пов’язано з урикозуричним впливом естрогенів.

Можливе підвищення рівня СК у крові, яке триває роками без клінічних проявів. Такий стан називають «безсимптомною гіперурикемією». Її поширеність у сучасних популяціях значна (до 20%). Крім того, підвищення рівня СК у крові — частий побічний ефект ЛП (у т.ч. діуретиків, особливо тіазидних, саліцилатів у низьких дозах, піразинаміду, етамбутолу, леводопи, циклоспорину А, противірусних препаратів, інозину, глюкокортикоїдних гормонів).

Найбільш відомим та клінічно значущим проявом порушень пуринового обміну, що потребує корекції гіперурикемії, є подагра. Подагра (грец. pus (podos) — стопа, agra — капкан, пастка, «капкан на нозі») — системне захворювання, що характеризується хронічною гіперурикемією та проявляється гострим артритом, пов’язаним із утворенням кристалів натрію моноурату. Тому за класифікацією МКХ-10 подагру відносять до захворювань кістково-м’язової системи та сполучної тканини, запальних поліартропатій (M05–M14). Причинний зв’язок між виникненням подагри та підвищеним рівнем СК у крові підтверджено статистичними даними. Можливість утворення кристалів натрію моноурату в тканинах зумовлена його фізико-хімічними властивостями: межа розчинності при фізіологічних умовах становить 0,57 ммоль/л, білки плазми крові зменшують розчинність. Згідно з рекомендаціями Європейської антиревматичної ліги (EULAR), гіперурикемією вважають вміст СК у крові >0,36 ммоль/л, коли можливе утворення кристалів у тканинах. Подагра має хронічний перебіг, за відсутності адекватного лікування періодично виникають загострення — напади гострого артриту із вкрай тяжким болем у суглобах (найчастіше страждає плеснофаланговий суглоб І пальця стопи) та значним зниженням якості життя. З часом розвиваються ускладнення з боку суглобів, нирок, судинної стінки. Кількість пацієнтів із подагрою невпинно зростає із покращанням життєвого рівня і становить в Україні 0,12–0,15% населення, в розвинених країнах Європи та Північної Америки — 0,29–1,0% населення. Розповсюдженість захворювання найвища у старших вікових групах — 7% чоловіків та 3% жінок віком старше 65 років. Поширений погляд на подагру як на хворобу привелійованих прошарків населення, пов’язану з надмірностями способу життя, не відповідає дійсності. Висока вірогідність виникнення гіперурикемії та подагри зумовлена еволюційно сформованими особливостями пуринового обміну людини. У більшості тварин функціонує фермент уриказа, який перетворює СК на високорозчинний алантоїн. У людини та інших вищих приматів унаслідок мутації уриказа не синтезується, тому рівень СК у крові значно вищий, ніж в інших видів. Відсутність урикази закріпилася еволюційно, оскільки забезпечувала прабатькам людини низку переваг, насамперед, здатність до підтримання АТ на тлі низького споживання натрію (крім того, СК виявляє антиоксидантні властивості та може посилювати когнітивні функції). Однак за суттєвих змін умов життя людини тенденція до підвищення АТ на тлі гіперурикемії із прогресивної стає несприятливою. Гіперурикемію (навіть «безсимптомну») розглядають як складову метаболічного синдрому (див. Метаболічний синдром). Вона залучається до «хибних кіл» патогенезу артеріальної гіпертензії, хронічної хвороби нирок, а також порушень обміну вуглеводів, у т.ч. на тлі надмірного споживання фруктози.

У фармакологічній корекції порушень обміну СК провідна роль належить Г.п. У традиційному розумінні це препарати, які пригнічують синтез СК (однак можливі й інші механізми, такі як підвищення ниркової екскреції чи збільшення виведення СК через ШКТ). Першим препаратом, що інгібує синтез СК, є алопуринол (див. Алопуринол) — аналог пуринів, що неселективно інгібує фермент ксантиноксидазу (редуковану форму) і таким чином зменшує синтез ксантину та СК, зменшує урикемію та накопичення СК у тканинах. У пацієнтів із подагрою алопуринол запобігає формуванню уратних кристалів у суглобах та нападам артриту, а також протидіє розвитку нефропатії. Алопуринол призначають хворим на подагру, в яких було декілька нападів артриту, наявні тофуси (відкладення уратів у м’яких тканинах) або рентгенологічні ознаки ураження суглобів, нефропатія чи уратний нефролітіаз, урикемія >0,7 ммоль/л (останнім часом рекомендовано зменшити цю межу до 0,5 ммоль/л, оскільки вже за таких значень ризик ураження органів-мішеней високий). Фармакотерапію «безсимптомної» гіперурикемії алопуринолом вважають недоцільною (необхідні модифікація раціону та способу життя, уникнення застосування препаратів, здатних підвищувати вміст СК у крові, спостереження в динаміці). За наявності показань лікування алопуринолом має бути постійним (у разі відміни урикемія повертається до вихідного рівня за 3–4 дні). Цільовий рівень СК у крові — <0,36 ммоль/л. Рекомендовано титрування дози, оскільки ефективні дози у різних пацієнтів варіабельні, мінімальна добова доза 100 мг, за необхідності її підвищують на 100 мг кожні 1–3 тиж до нормалізації урикемії, максимальна добова доза становить 0,8 г. Якщо добова доза >300 мг, її ділять на 2–4 рівних прийоми. Дозу алопуринолу знижують у разі хронічної ниркової недостатності та при порушеннях функції печінки. Понад 90% прийнятої дози алопуринолу адсорбується у ШКТ, максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається за 90 хв після прийому. Алопуринол метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту оксипуринолу. Т½ алопуринолу — 2 год, оксипуринолу — 12 год.

Алопуринол не застосовують при загостренні подагри та нападі подагричного артриту (застосовують НПЗП, колхіцин, місцеве лікування — охолодження та обмеження рухів уражених суглобів), гіпоурикемічну терапію призначають лише після усунення симптоматики артриту. Різкого зменшення урикемії слід уникати, оскільки за таких умов відбувається мобілізація СК із депо, можливий гострий напад подагричного артриту, для профілактики якого терапію алопуринолом можна починати на тлі колхіцину в низьких дозах (0,5–1,8 мг/добу). На тлі лікування необхідне дотримання низькопуринової дієти та адекватного питного режиму зі створенням лужної реакції сечі. Побічні ефекти алопуринолу: диспепсія, висипання на шкірі та зміни стану слизової оболонки, підвищення температури тіла, зміни складу периферичної крові (еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія), може виникати ураження кісткового мозку (особливо на тлі цитостатиків), головний біль, депресія та сонливість. Рідко може виникати синдром гіперчутливості з ризиком летальності, який проявляється лихоманкою, еозинофілією, дерматитом, васкулітом, порушеннями функції печінки та нирок. Алопуринол несприятливо взаємодіє з деякими ЛП — підвищує ризик алергічних реакцій на ампіцилін, амоксицилін, каптоприл, сповільнює метаболізм теофіліну, посилює ефект непрямих антикоагулянтів та пероральних гіпоглікемічних препаратів (необхідне зниження їх дози), може призвести до відкладення заліза в печінці у разі прийому залізовмісних препаратів. Тіазидні діуретики зменшують нирковий кліренс алопуринолу та оксипуринолу.

У хворих, які вживають протипухлинні препарати, призначення алопуринолу (з корекцією доз цитостатиків) забезпечує профілактику нефролітіазу та ушкоджень нирок, які відбуваються при цитолізі з масивним вивільненням нуклеїнових кислот і подальшою вкрай вираженою гіперурикемією, можливою обструкцією ниркових канальців уратами (синдром лізису пухлин).

Останнім часом розширено відомості про фармакодинаміку алопуринолу та сферу його застосування. Оскільки ксантиноксидаза паралельно з модифікацією пуринових субстратів генерує вільні радикали, її пригнічення алопуринолом зменшує окиснювальний стрес (див. Антиоксиданти). Алопуринол збільшує доступність гіпоксантину для синтезу нуклеотидів. У зв’язку з такими властивостями вивчають ефективність алопуринолу в умовах ішемії-реперфузії. З огляду на можливу участь гіперурикемії в патогенезі ендотеліальної дисфункції можливе застосування алопуринолу для зниження ризику серцево-судинної захворюваності, досліджується його кардіопротекторна та антигіпертензивна дія.

Водночас побічні ефекти алопуринолу та відсутність альтернатив на фармацевтичному ринку спонукали до пошуку інших інгібіторів ксантиноксидази. На фармацевтичний ринок ЄС та США виведено фебуксостат (febuxostat, торгові назви — adenuric, uloric) — непуриновий інгібітор ксантиноксидази, що принципово відрізняється від алопуринолу за структурою та здатністю інгібувати обидві форми ферменту (MoVI та MoIV) більш селективно і тривало, що зумовлює ефективність у нижчих дозах (середні дози фебуксостату 8–120 мг, допустимі — 40–240 мг, тим часом як відповідні дози алопуринолу — 300 мг та 100–800 мг). Близько 84% прийнятої дози фебуксостату адсорбується у ШКТ, максимальна концентрація в крові спостерігається через 1 год після прийому. Період напіввиведення залежить від дози і становить 4–18 год у діапазоні доз 10–120 мг. На відміну від алопуринолу, фебуксостат не потребує корекції доз у пацієнтів із хронічною хворобою нирок, у осіб літнього віку. Невідомий його суттєвий вплив на систему цитохромів та на фармакокінетику інших ЛП. Пацієнти із синдромом гіперчутливості до алопуринолу добре переносять фебуксостат. Згідно з результатами клінічних досліджень, фебуксостат не поступається алопуринолу за ефективністю та безпекою, а в більшості випадків переважає його. Серед побічних ефектів — загострення артриту на початку гіпоурикемічної терапії. Крім того, можливі помірні порушення функції печінки, головний біль, зміни з боку ШКТ, більша частота серцево-судинних ускладнень порівняно з алопуринолом (потрібні подальші дослідження), але, на відміну від алопуринолу, не зареєстровано тяжких побічних реакцій (синдром гіперчутливості тощо). Порівняно з алопуринолом терапія фебуксостатом є більш витратною.

Як Г.п. запропоновані препарати рекомбінантної урикази (разбурикази) — ферменту, що перетворює СК на високорозчинний алантоїн. За ефективністю вони переважають алопуринол, їх дія та безпека не залежать від стану функції нирок. Однак вони не знайшли широкого розповсюдження, оскільки потребують парентерального введення та мають високу імуногенність. Їх переважно застосовують для профілактики гіперурикемії при синдромі лізису пухлин.

Гіпоурикемічний ефект сприятливо доповнює фармакодинаміку антагоніста рецепторів ангіотензину II лосартану (але не інших препаратів цієї групи) та гіполіпідемічного препарату фенофібрату (див. Фенофібрат), препарату метаболічної дії магнероту (збільшують ниркову екскрецію сечової кислоти та знижують урикемію), гіпоглікемічного препарату метформіну (див. Метформіну гідрохлорид), що знижує вміст СК у крові, але не впливає на її ниркову екскрецію.

Фармакологічну корекцію порушень пуринового обміну здійснюють не лише Г.п., які пригнічують синтез СК, але й урикозуричні препарати, що збільшують її ниркову екскрецію. Останні призначають лише, коли відомо, що гіперурикемію спричинено недостатнім виведенням СК нирками. Вони протипоказані при нефролітіазі та порушеннях функції нирок, потребують підтримання значного діурезу, що проблематично у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи, та створення лужної реакції сечі для профілактики утворення конкрементів. Тому значення відомих урикозуричних препаратів сьогодні не є провідним, препарати пробенецид, етамід, сульфінпіразон (див. Сульфінпіразон) на фармацевтичному ринку відсутні. Бензбромарон, який поєднує декілька механізмів впливу на обмін СК, у т.ч. урикозуричний ефект, відкликано з більшості фармацевтичних ринків у зв’язку з гепатотоксичністю. Досліджують перспективний препарат лезінурад (lesinurad), який пригнічує реабсорбцію СК у нирках (інгібує транспортну систему URAT1) та потенціює дію алопуринолу.

Перспективними Г.п. є препарати рослинного походження. Вони можуть поєднувати декілька механізмів впливу на обмін СК, а також зумовлювати сприятливий протизапальний, антиоксидантний вплив, знижувати серцево-судинні ризики. Досліджують численні інгібітори ксантиноксидази рослинного походження. Серед індивідуальних БАР урикозурична дія властива іридоїдам (аукубін), гіпоурикемічна — похідним гідроксикоричних кислот (4,5-O-дикофеїлхінної та літоспермової), кумаринам (ескулін), флавоноїдам (акацетин, апігенін, гесперитин, кверцетин, кемпферол, лютеолін, мірицетин, нарингенін, пуерарин, рутин, формонетин), сесквитерпеноїдам (стагнінол), лігнанам (філантин), поєдання урикозуричної та гіпоурикемічної дії — кумаринам (скополетин), флавоноїдам (морин). Збільшують екскрецію СК сумарні препарати бадану товстолистого, леспедеци головчастої, парила звичайного, постінниці іудейської, смілаксу великоквіткового; зменшують урикемію сумарні препарати апельсину, бархату амурського, біоти східної, вербейнику Христини, винограду культурного, коричнику китайського, кокцинії, опунції індійської, персикарії, петрушки кучерявої, прутняку китайського, філантусу нірурі; володіють обома механізмами сумарні препарати вишні звичайної, гібіскусу, діоскореї, ортосифону тичинкового, черешні, хвоща польового, яглиці звичайної. Серед комбінованих фітопрепаратів, що сприятливо впливають на обмін СК та перебіг подагри, збір «Детоксифіт», канефрон, цистон, стомед. Отже, рослинні Г.п. — резерв удосконалення терапії порушень обміну СК.

Барскова В.Г., Ильиых Е.В., Насонов Е.Л. Фебуксостат — новый препарат в терапии подагры // Науч.-практ. ревматол. — 2011. — № 2; Державний формуляр лікарських засобів. Вип. 4. — К., 2012; Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М., 2006; Лебедева М.В. Аллопуринол: показания и тактика назначения // Клин. нефрол. — 2009. — № 1; Максудова А.Н., Салихов И.Г., Хабиров Р.А. Подагра. — М., 2008; Товчига О.В., Штриголь С.Ю. Перспективи використання лікарських рослин для створення препаратів, які впливають на обмін кислоти сечової // Вісн. фармації. — 2008. — № 2; Efficacy and safety of lesinurad (RDEA594), a novel uricosuric agent, given in combination with allopurinol in allopurinol-refractory gout patients / Sundy J., Perez-Ruiz F., Krishnan E. et al. // Arthritis Rheum. — 2011. — Suppl. 10; Wells B.G., DiPiro J., Schwinghammer T.L., DiPiro C.V. Pharmacotherapy Handbook. — New York, 2009.