ФАРМАКОДИНАМІКА

ФАРМАКОДИНАМІКА (грец. рharmаkоn — ліки + dуnаmіs — сила) — вчення про механізм дії та локалізацію, фармакологічні прояви (терапевтичні й побічні ефекти) ЛП. Фармакологічний ефект — це клінічний прояв реакції організму на дію ЛП. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії ЛП з рецепторами клітини, внаслідок чого посилюються (збуджуються) або пригнічуються (гальмуються) їх функції. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Напр., атропін і адреналін розширюють зіницю, перший — за рахунок блокади холінорецепторів, другий — стимуляції адренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном β-адренорецепторів супроводжується зниженням АТ, протиаритмічним ефектом і усуненням нападу стенокардії. Ці відомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш ефективного і безпечного призначення ЛП.

З метою аналізу складних і різноманітних явищ Ф. виділяють декілька видів дії ліків (види фармакологічних ефектів), які поділяються на місцеву, рефлекторну, резорбтивну, опосередковану, селективну (вибіркову), неспецифічну, основну і побічну, оборотну і необоротну. Місцева дія проявляється на шляху введення ЛП в організм, а саме на шкіру, слизові оболонки, ендотелій судин, у м’яз тощо (мазей, гелей, кремів, розчинів, присипок, паст, лініментів, пластирів). За характером вона може бути в’яжучою, обволікаючою, подразнювальною, припікаючою (некротизувальною), місцевоанестезувальною. Рефлекторна дія часто буває наслідком місцевої подразнювальної дії. Це непряма дія ЛП, у механізмі якої беруть участь рефлекси. Рефлекторна дія здійснюється на відстані. При цьому вона збуджує закінчення чутливих нервів і рефлекторно відбувається зміна функції внутрішніх органів (при вдиханні нашатирного спирту подразнюються рецептори слизової оболонки дихальних шляхів і рефлекторно збуджуються дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку). При застосуванні Вaлiдoлy під язик подразнюються холодові рецептори слизової оболонки рота, внаслідок чого дещо розширюються вінцеві судини. При накладанні гірчичників на грудну клітку рефлекторно покращується трофіка легень. Резорбтивна дія розвивається після всмоктування або безпосереднього введення у кров ЛП. Вона може бути прямою (первинною) і опосередкованою (вторинною). Пряма дія розвивається після зв’язування ЛП із рецепторами, розміщеними в органі, функція якого змінюється. Напр., при надходженні серцевих глікозидів у серце збільшується сила його скорочень. Опосередкована дія є наслідком первинних змін. Зокрема, поліпшення серцевої діяльності під впливом серцевих глікозидів сприяє нормалізації кровообігу і збільшенню дiypeзy. Вибіркова (селективна) дія спостерігається, коли ЛП впливають на рецептори, групи клітин, певний орган. Так, серцеві глікозиди впливають на серце, холінергічні препарати — на специфічні рецептори, сальбутамол — лише на β2-адренорецептори бронхів. Чим вища селективність дії ЛП, тим менше він має побічних ефектів. Для деяких ЛП характерна неспецифічна дія — на всі клітини організму. Так діють солі важких металів, засоби для наркозу. Оскільки більшості ЛП вибіркова дія не властива, розрізняють також основну і побічну дії. Основна — це та, яка проявляється при введенні в організм ЛП. Побічна, як правило, є небажаною. Напр., анаприлін знижує АТ, усуває серцеву аритмію, полегшує перебіг ішемічної хвороби серця, але одночасно провокує бpонхоспaзм. Іноді залежно від ситуації основна і побічна дії міняються місцями. Атропін розширює зіницю, що використовується для дослідження очного дна, але може викликати зниження секреції залоз. Остання властивість ЛП застосовується при оперативних втручаннях перед наркозом, де розширення зіниці є небажаним побічним ефектом атропіну. Побічна дія може бути не лише негативною, але й позитивною (фармакотерапевтичною). Фармакотерапевтична дія визначає, на яку ланку захворювання (етіологію, патогенез, симптоми) діють ЛП. Прикладом позитивної побічної дії є здатність епінефрину при гіпоглікемічній комі не лише підвищувати АТ, але й збільшувати вміст глюкози в крові. Негативна дія використовується для характеристики безпечного застосування ЛП. Іноді побічна дія ЛП змушує відмовитися від їх застосування. Ефекти більшості ЛП є оборотними, тобто вони зникають після виведення засобу з організму. Деякі ліки мають необоротний вплив. Напр., солі важких металів, кислоти у високих дозах проявляють припікальний ефект. Негативна побічна дія ліків також може бути необоротною, напр., глухота, яку викликають аміноглікозиди та фуросемід.

Способи, за допомогою яких досягаються фармакологічні ефекти ЛП, є механізмом дії. Більшість ЛП, що надходять в організм, взаємодіють із рецепторами. Вони є місцями специфічного зв’язування ЛП з певними структурами тканин організму, до них можна віднести складні макромолекули, деякі ферменти, іонні канали, транспортні системи та гени. Взаємодія між речовиною та рецептором здійснюється за рахунок утворення міжмолекулярних зв’язків різного типу: водневих, ван-дер-ваальсових, іонних, зрідка — ковалентних. Останній зв’язок є надзвичайно міцним. ЛП, що мають його із субстратом, проявляють необоротну дію. Зокрема, кислота ацетилсаліцилова необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що зумовлює її високу ефективність як антиагрегантного препарату, але водночас робить небезпечною в плані розвитку шлункових кровотеч. Інші види міжмолекулярних зв’язків через деякий час розпадаються, що зумовлює оборотну дію більшості ЛП. ЛП, які зв’язуються з рецепторами й активують їх, називаються агоністами (епінефрин, ізадрин, ацеклідин, цититон та багато інших). Якщо ЛП, зв’язуючись із рецептором, перешкоджає ефектам його збудження, він є антагоністом (атропін, пропранолол, дифенгідрамін тощо). Якщо ліки-антагоністи зв’язуються з тими ж рецепторами, що й ендогенні ліганди, вони називаються конкурентними антагоністами, якщо з іншими ділянками макромолекули, які зв’язані з рецептором функціонально, — називаються неконкурентними антагоністами. Деякі ЛП проявляють властивості агоністів-антагоністів. При цьому вони є антагоністами відносно одного підтипу рецепторів і агоністами — відносно іншого. Зокрема, антигіпертензивний препарат лабетолол є блокатором α1-, β1-адренорецепторів, але стимулює β2-адренорецептори судин скелетних м’язів, що сприяє їх розширенню. Наркотичний анальгетик пентазоцин є агоністом дельта- і каппа-опіоїдних рецепторів і антагоністом мю-рецепторів. Якщо речовина впливає лише на певний підтип рецептора, вона проявляє селективну (вибіркову) дію. Зокрема, антигіпертензивний препарат празозин вибірково блокує постсинаптичні α1-адренорецептори, на відміну від блокатора α1-, α2-адренорецепторів фентоламіну. Міорелаксанти селективно блокують Н-холінорецептори, розміщені в ділянці закінчень соматичних нервів, і не впливають на Н-холінорецептори гангліїв. Деякі ЛП взаємодіють зі специфічними ферментами: антихолінестеразні препарати — з ацетилхолінестеразою холінергічних синапсів, інгібітори МАО — з МАО нейронів ЦНС, ІАПФ — з АПФ, серцеві глікозиди — з К+, Na+-АТФазою, блокатори протонного насоса — з Н+, К+-АТФазою, антигіпертензивний засіб кaндоксaтpил — з ендопептидазою, яка руйнує передсердний натрійуретичний фактор. HПЗП гальмують активність ферменту ЦОГ, причому деякі з них є селективними блокаторами ЦОГ-2, що зумовлює зменшення в них кількості побічних ефектів. В основі механізму дії ЛП можуть також бути неспецифічні зміни, зумовлені їх фізичними і хімічними властивостями. Зокрема, сечогінна дія маніту пов’язана з його здатністю підвищувати осмотичний тиск у ниркових канальцях. Пряма хімічна взаємодія відзначається при нейтралізації антацидними засобами соляної кислоти шлункового вмісту, при утворенні хелатних сполук між динатрієвою сіллю етилендіамінтетраоцтової кислоти та солями важких металів, при зв’язуванні цитратом натрію іонів кальцію. Фізико-хімічна взаємодія відзначається між гепарином і його антагоністом — протамін-сульфатом, в основі якої лежить різниця зарядів їх молекул (негативного — у гепарину і позитивного — у протамін-сульфату). Деякі ЛП здатні включатися в метаболічні процеси в організмі внаслідок подібності їх будови до структури природних метаболітів. Так діють сульфаніламідні препарати, які є структурними аналогами ПАБК. На цьому ґрунтується механізм дії деяких засобів, які використовують для лікування онкологічних захворювань (метотрексату, меркаптопурину, які відповідно є антагоністами фолієвої кислоти і пypинy). Механізми дії багатьох ЛП остаточно не встановлені й потребують подальшого вивчення.

Фактори, здатні впливати на Ф. ЛП, багатогранні. Їх можна розділити на 2 групи. Екзогенні фактори не зв’язані з організмом хворого. До них відносять: хімічну будову, фізичні властивості, лікарську форму і шляхи введення, дозу ЛП, склад їжі та режим харчування хворого, метеорологічні показники (циркадний ритм, атм. тиск, температура повітря). Хімічна будова ЛП є дуже важливим фактором, який впливає на Ф. ліків. ЛП, близькі за хімічною будовою, як правило, проявляють подібні фармакологічні ефекти. При цьому збільшення розмірів молекули пов’язано з блокувальними ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість іонізуючих груп (одноатомні спирти проявляють наркотичну дію, а багатоатомні — ні). Включення галогену в молекулу метану зумовлює наркотичну дію (хлороформ); закисні форми заліза і арсену більш активні, ніж окисні; окис вуглецю більш токсичний, ніж вуглекислота. Haявнicть у молекулі речовини метилової, етилової груп зумовлює легку розчинність її у ліпідах і швидке проникнення через біомембрани. Навпаки, гідроксильна чи аміногрупа підвищує ступінь іонізації та гідрофільні властивості ЛП. Уведення атома фтору в молекули нейролептиків, глюкокортикостероїдів підвищує їх активність. Істотні відмінності фармакодинамічних властивостей глюкокортикостероїдів та мінералокортикостероїдів значною мірою залежать від наявності в молекулі перших атома кисню близько 11-го атома вуглецю стероїдного ядра. Виключення будь-якої функціональної групи з молекули ЛП або зміна положення за структурою значною мірою змінює її дію. Практичне значення залежності структура — дія полягає в тому, що, встановивши її, можна синтезувати ЛП із заданими фармакологічними властивостями. Для взаємодії лікарської речовини з рецепторами клітин дуже важливою є просторова відповідність функціональних груп молекул речовини функціональним групам макромолекул рецептора, тобто наявність комплементарності. Чим більша комплементарність, тим більшу спорідненість має ЛП з відповідними рецепторами і тим більша його фармакологічна активність. Фармакологічна активність ЛП змінюється від фізичних властивостей, а саме — полярності сполук. Полярні сполуки погано проникають крізь біологічні мембрани (шкіру або слизову оболонку), а з крові погано або взагалі не надходять у тканини. Такі ЛП часто мають нижчу активність і токсичність при резорбтивній дії, ніж неполярні сполуки. Неполярні сполуки легко розчиняються в ліпідах і тому проходять крізь шкіру, слизові оболонки, гематоенцефалічний бар’єр. Знання розчинності та фізико-хімічних властивостей ЛП має велике значення для правильного вибору лікарської форми, шляху введення і дози ЛП (див. Доза), а також дає змогу уникати деяких побічних ефектів. Також важливо враховувати вплив температурного чинника на Ф. ЛП. Реакція організму на той чи інший ЛП у період акліматизації може суттєво змінюватися. На фоні гіпоксії організму ЛП можуть діяти не властивим для них в умовах норми чином. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких ЛП, як правило, суттєво підвищується. В умовах гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, барбітуратів. Під впливом іонізуючого випромінювання змінюються процеси обміну, функція імунної системи тощо. Склад їжі та режим харчування значною мірою впливають на всмоктування ЛП у ШКТ, що може відображатися на інших параметрах їх фармакокінетики, зокрема на біодоступності. Механізми впливу їжі на всмоктування ліків у шлунку і кишечнику різноманітні. Елементи їжі як хімічні агенти можуть вступати в хімічну чи фізико-хімічну взаємодію з ЛП. При прийомі ліків під час травлення створюються умови, за яких обмежується всмоктування як ЛП, так і харчових агентів. Крім того, може змінюватися активність харчових ферментів, рН середовища, моторика ШКТ, стан слизової оболонки і кровотоку тощо. Такі зміни, як правило, зменшують швидкість і повноту всмоктування ЛП у ШКТ. Має значення також наповнення шлунка, наявність хімічних речовин, здатних до комплексо-, хелато- й іоноутворення, об’єм, склад і в’язкість травного секрету, проникність слизової оболонки ШКТ, можливе ушкодження слизових оболонок ліками чи xapчoвими продуктами, вплив на метаболічну активність мікрофлори кишечнику тощо (див. Взаємодія лікарських препаратів). Зокрема, під впливом їжі у ШКТ може знижуватися всмоктування кислоти ацeтилcaлiцилової, ізоніазиду, леводопи, рифампіцину, тетрациклінів, цефалексину тощо, а прискорюватися — пропранололу, карбамазепіну, спіронолактону, діазепаму, хлорохіну та ін. Не змінюється всмоктування метронідазолу, преднізолону, теофіліну. Застосування ЛП під час прийому їжі подовжує перебування їх у шлунку в декілька разів, тому різко змінюється динаміка і тривалість резорбції. Нерідко це може приводити до утворення нерозчинних комплексів у шлунку, напр. тетрациклінів з кальцієм і магнієм, які містяться в молоці. Склянка молока знижує концентрацію тетрацикліну, окситетрацикліну і метацикліну в плазмі крові на 50–60%. Аналогічну дію на всмоктування цих антибіотиків в ШКТ чинить їжа з високим вмістом вуглеводів, жирів чи білків. Усмoктyвaння протитуберкульозного препарату ізоніазид різко зменшується на фоні вживання хворими маринованих, кислих і засолених продуктів, овочево-ягідних соків. Ягідні соки також затримують усмоктування метамізолу, бутадіону й ібупрофену. Білки їжі, зв’язуючись з антикоагулянтами непрямої дїї, перешкоджають досягненню необхідної концентрації їх у крові. Деякі ЛП в шлунку під впливом його ферментів біотрансформуються у фармакологічно активні речовини, напр. леводопа в дофамін. Кислоточутливі засоби, зокрема деякі антибіотики, руйнуються повністю чи частково, тому втрачають хіміотерапевтичну активність (еритроміцин, лінкоміцин) або вона значно знижується (олеандоміцин, циклосерин). Кількість рідини, якою запивають ЛП, також може впливати на швидкість їх всмоктування. Так, збiльшeння її сприяє активній резорбції амоксициліну, меншою мірою — ампіциліну. Продукти харчування, впливаючи на всмоктування та інші параметри фармакокінетики ЛП, тим самим визначають їх біодоступність. Зокрема, вони знижують біодоступність ампіциліну, кислоти ацетилсаліцилової, доксицикліну, ізоніазиду, рифампіцину, тетрацикліну, фуросеміду, цефалексину, але підвищують — пропранололу, гризеофульвіну, метопрололу, фенітоїну тощо. Метеорологічні фактори також впливають на дію ЛП. Зокрема, призначення атропіну в спекотну пору може спричинити перегрівання організму, оскільки препарат блокує потовиділення. В холодну вітряну погоду знижується активність антиангінальних засобів, тому що такі метеоумови спричиняють виникнення нaпaдiв стенокардії. На фармакологічні ефекти ліків впливають біологічні ритми, властиві багатьом фізіологічним процесам. Наприклад, встановлені циркадні (добові) коливання активності метаболізуючих ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії психотропних препаратів, ниркової екскреції, функції надниркових залоз тощо. Основою біологічних ритмів є різноманітні ендогенні механізми, зокрема, ритмічність синтезу білків, у т.ч. ферментних, активність залоз внутрішньої секреції (надниркових, статевих тощо). Центральним регулятором циркадних ритмів є епіфіз. За рахунок виділення його гормону мелатоніну забезпечується ендокринна регуляція біоритмів. Установлено, зокрема, що циркадні коливання активності снодійних засобів залежать від біоритму секреції цього гормону. Значний вплив на Ф. мають хронофармакологічні показники. Залежністю фармакологічного ефекту від добової періодичності та впливу хронофармакологічних особливостей ЛП визначається й період максимальної активності (у людей — вдень, у нічних тварин — у темний період доби). Наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж уранці або вночі. Пік терапевтичної активності снодійних, серцевих глікозидів, навпаки, припадає на вечір. Антигіпертензивні засоби краще приймати о 15:00–17:00, враховуючи можливе підвищення АТ о 18:00–20:00. Фармакологічна активність НПЗП змінюється залежно від сезону. Ендогенні фактори пов’язані з організмом хворого, а саме — віком, масою тіла, статтю, фізіологічними (вагітність, гіподинамія, температура тіла) і патологічними (захворювання щитоподібної залози, ШКТ, алкоголізм) станами організму. Вік є одним з основних ендогенних факторів, що впливають на Ф. Це пов’язано з тим, що в різні вікові періоди відзначаються різні рівні функціонування біохімічних процесів, фізіологічних і морфологічних структур в організмі. Особливу вікову групу становлять діти. Доза для них значно нижча і режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла (див. Доза). У зв’язку з тим, що у дітей протягом перших років життя швидкість біохімічних процесів перевищує таку у дорослих, потім уповільнюється, досягаючи стабільності у віці 20 років. У похилому віці розподіл ЛП значно гальмується, що позначається на всіх кінетичних характеристиках і призводить до зниження дози ЛП. Як у дитячому, так і в похилому віці це пов’язане з відсутністю або порушенням стабільності внутрішнього середовища, недосконалістю бар’єрної функції та функції ЦНС, недостатністю ферментативних процесів. У статевій реакції на ЛП суттєвої різниці немає (жінки більше піддаються дії морфіну, стрихніну, нікотину, менше — дії алкоголю). Частково це пов’язано з тим, що в чоловіків їх біотрансформація відбувається у 2–3 рази швидше, ніж у жінок. Такі фізіологічні стани жінок, як вагітність, годування грудьми й менструальний період підвищують чутливість до ЛП. Напр., застосування антикоагулянтів під час менструації може викликати значну маткову кровотечу, деякі ЛП у цей період провокують виникнення кропивниці. Метаболізм деяких ЛП (метаквалону, теофіліну, метилпреднізолону, парацетамолу, фенітоїну) може істотно змінюватися у різні фази менструального циклy. У період вагітності деякі лікарські речовини викликають снодійні реакції, під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин. При цьому необхідно пам’ятати про можливість стимулювальної дії на матку і тератогенної дії ЛП. Також під час вагітності погіршується всмоктування ЛЗ із ШКТ, сповільнюється їх біотрансформація в печінці. Різноманітні патологічні процеси можуть суттєво впливати на фармакологічні ефекти ЛП. Зокpeмa, запальні процеси, атеросклероз, дистрофія, гіпоксія, ішемія, гіповітамінози спотворюють фармакокінетику ЛП, часто бувають причиною їх підвищеної токсичності. При патології печінки сповільнюється метаболізм ліків, що може спричинити розвиток токсичних явищ при застосуванні їх у терапевтичних дозах. Сеpцeвi глікозиди практично не впливають на діяльність серця здорових людей. Їх кардіотонічна дія відзначається при серцевій недостатності. З іншого боку, при міокардитах кардіотонічна дія цих препаратів значно знижується і різко підвищується токсичність. Кислота ацетилсаліцилова, пapaцeтaмол знижують температуру тіла лише тоді, коли вона підвищена. При нормальній температурі тіла цей ефект відсутній. В окремих випадках, при наявності патологічного процесу, організм стає більш стійким до дії ЛП. Напр., при рахіті діти легко переносять дози вітаміну D, які у здорових дітей викликають токсичні прояви. При морфінній наркоманії внаслідок зростання толерантності до наркотику морфініст може протягом доби вводити собі 2–4 і більше грамів ЛП, тоді як для здорової людини доза 0,2 г є смертельною. Дія ліків при пероральному прийомі може різко сповільнюватися при діареї внаслідок недостатнього їх всмоктування і пpиcкopeнoго виведення місцевоанестезувальних препаратів не проявляється у вогнищі запалення, де наявна кисла реакція середовища. Всмоктування й, відповідно, дія жиророзчинних вітамінних препаратів, призначених для перорального застосування, сповільнюється при патології печінки, яка супроводжується порушенням утворення жовчі. Підвищення фармакологічного ефекту і токсичності ліків відзначається на фоні збільшення у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що може відбуватися при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). Найвища ефективність застосування ЛП досягається при патологічних станах. Так, жарознижувальні, анальгетичні, НПЗП, гормональні, гіпотензивні, антиангінальні, антиаритмічні ЛП, серцеві глікозиди діють при відповідних захворюваннях.

Бертрам Г. Катцунг К. Базисная и клиническая фармакология: В 2-х т. — М.–СПб., 1998; Дроговоз С.М., Страшний В.В. Фармакологія. — Х., 2002; Кукес В.Г. Клиническая фармакология. — М., 1999; Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія. — Тернопіль, 2003; Фармакологія / І.С Чекман., Н.О. Горчакова, В.А. Туманов та ін. — К., 2001.