ФАРМАКОГЕНЕТИКА (грец. pharmakon — ліки, отрута + genesis — походження) — розділ медичної генетики і фармакології, що вивчає особливості реакцій організму на ЛП залежно від його генетичних особливостей. Основним завданням Ф. є вивчення цих реакцій, розробка методів їх діагностики, корекції і профілактики.
Своїми коренями Ф. сягає 1902 р., коли англійський лікар А. Геррод припустив, що генетичні чинники впливають на хімічні перетворення в організмі людини і лежать в основі індивідуальних розбіжностей у метаболізмі речовин. Першою встановленою фармакогенетичною ознакою була нечутливість до фенілтіокарбаміду. Популяційні частоти нечутливих до цієї гіркої речовини осіб на Землі варіюють від 40% серед ескімосів до 6% серед китайців. У 1957 р. А. Мотульскі виявив зв’язок між побічними ефектами ліків і генотипічними особливостями людей. У 1959 р. Ф. Фогель увів термін Ф. У 1962 р. В. Калоу відкрив, що аномальна форма сироваткової холінестерази призводить до значних побічних ефектів від уведення сукцинілхоліну, і вперше провів систематичний огляд відомостей у сфері Ф., накопичених на той час.
Завершення проекту зі секвенування геному (див. Геном) людини вплинуло на сучасний етап розвитку Ф. У Ф. існують 2 основні стратегії при скринінгу на поліморфізм — фенотипування та генотипування. Фенотипування має реальний біохімічний вимір і дозволяє встановити присутність або активність досліджуваного ферменту в організмі людини. Воно дозволяє встановити рівень метаболітів у людини після прийому досліджуваного ЛП. Фенотипування дає більш однозначні висновки, однак воно й небезпечніше через безпосереднє застосування ліків і виникнення побічних ефектів. Генотипування визначає в людини наявність конкретного гена. Генотипування менш небезпечне, оскільки воно виконується на легкодоступному зразку тканини, напр. на клітинах букального епітелію або крові. Якщо фенотипування дає остаточну відповідь про фармакогенетичні розбіжності між людьми, то генотипування дозволяє встановити причину таких різних реакцій на ліки. Ефективність дії ЛП в організмі може залежати від таких процесів, як біотрансформація, всмоктування, розподіл по органах, взаємодія з рецепторами, метаболізм і виведення. Ці процеси залежать від багатьох ферментів, синтез яких знаходиться під контролем генів (див. Ген). У свою чергу, будь-які фармакогенетичні реакції розвиваються на підставі широкого генетичного поліморфізму в людських популяціях (див. Популяція), що еволюційно сформувався до появи ЛП, які застосовуються сьогодні, і визначає на цей час різноманітність відповідних реакцій людей на них. Кожна популяція є поліморфною і представлена фенотипами швидких та повільних метаболізаторів певних ліків. Існує залежність між метаболічним фенотипом людини і частотою виникнення побічних явищ при застосуванні ЛЗ. Так, частота ураження периферичної нервової системи у повільних метаболізаторів (у даному випадку за ферментом М-ацетилтрансфераза) протитуберкульозного препарату ізоніазид в 7 раз вище, ніж у швидких метаболізаторів. Частоти певних фенотипів у різних популяціях різні, напр., у європеоїдній повільних метаболізаторів близько 59%, в негроїдній — близько 55%, у монголоїдних — 10–22%. Ефективність ліків визначається сумісною дією багатьох генів, тому певні параметри, пов’язані із застосуванням ЛП, часто відповідають полігенному типу спадкування (див. Спадковість), для якого визначаються коефіцієнти успадковуваності.
Розширення генетичних знань дозволяє вірогідно виявляти різницю у ступені та якості сприйняття одних і тих самих ліків як представниками різних рас, так і різних етнічних груп. Так, негроїди, у яких в цілом вдвічі частіше діагностують серцеву недостатність, порівняно з європеоїдами менш сприйнятливі до дії препаратів, що часто застосовуються для лікування гіпертонічної хвороби. З урахуванням їх генетичних особливостей (нестача в організмі оксиду азоту, який розширює судини) розроблений препарат BiDil, ефективний, зокрема, при лікуванні представників негроїдної раси, але не має лікувального ефекту у європеоїдів. У євреїв ашкеназі, в цілому схильних до шизофренії (популяційна частота хвороби 10–12%), підвищений ризик серйозних побічних ефектів з боку крові, що призводять до смерті при застосуванні препарату клозапін. Генетичні особливості перебігу виразкової хвороби у японців і шведів призводять до різної реакції на антихелікобактерну терапію омепразолом і кларитроміцином, що ефективна практично для всіх представників шведської популяції, але набагато менш ефективна для японців. Антидепресивний препарат Прозак ефективний лише для 40% популяції, очевидно через розбіжності в сімействі генів цитохромів Р-450. У людей з визначеним алелем гена ApoЕ, пов’язаним з високим ризиком хвороби Альцгеймера в літньому віці, практично не відзначається ефект від застосування широко розповсюдженого препарату Такрин для лікування цього захворювання. Причинами атипових реакцій організму на ЛП є не тільки спадкові зміни ферментів, але й деякі спадкові хвороби обміну речовин. У таких випадках розвивається підвищена чутливість організму до певних хімічних речовин, зокрема ліків. Напр., при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) еритроцитів, що успадковується за Х-зчепленим рецесивним механізмом, багато ліків, напр. фурадонін, стрептоцид, хінін, примахін, викликають гемоліз. При недостатності сироваткової псевдохолінестерази, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом, міорелаксант дитилін викликає тривалий сон. У хворих онкологічного профілю з генетично зумовленою недостатністю дигідропіримідиндегідрогенази відзначаються нейротоксичні ефекти при лікуванні препаратом 5-фторурацил, тому такі хворі мають потребу в інших ліках. Дія широко розповсюдженого антипсихотичного препарату галоперидол залежить від його здатності зв’язуватися з рецепторами дофаміну D2, кількість яких визначається генетично, а отже терапевтичний ефект різний в осіб з їх малою і великою кількістю. Широке використання принципів Ф. стосовно всіх біологічних видів, а не тільки людини, часто не враховується з лінгвістичних причин. У сучасному житті префікс «фармако-» багатьма прирівнюється лише до значення «ліки», а не «ксенобіотики», тобто набуває більш вузького значення. Існують значні генетично зумовлені розбіжності у відповідній реакції на продукти харчування, харчові добавки, алкоголь, компоненти сигаретного диму і багато інших речовин. Так, у країнах Північної Європи від 80 до 100% дорослого населення мають алель гена лактази, що сприяє засвоєнню свіжого молока, а лактазна недостатність відзначається дуже рідко. У той же час певна частина корінного дорослого населення Америки, Австралії, Африки, Азії і Південної Європи здатна вживати в їжу тільки кисломолочні продукти, в яких молочний цукор розщеплено бактеріями. Генетичний контроль метаболізму алкоголю є однією із серйозних причин, що впливають на схильність до алкоголізму. Перетворення алкоголю в альдегід контролюється ферментом алкогольдегідрогеназою, а перетворення альдегіду в оцтову кислоту — ферментом альдегіддегідрогеназою. За активністю обох ферментів виявлений поліморфізм, пов’язаний з етнічними розбіжностями. Популяційні дослідження показали, що приблизно 40–50% жителів Південного Китаю і Японії відрізняються різкою недостатністю ферменту альдегіддегідрогенази, що призводить до накопичення альдегіду в крові, прояву його токсичних ефектів, це вважається фактором низького ризику схильності до споживання алкоголю. Дефіцитом цього ферменту характеризується 40% представників племен південноамериканських індіанців, тоді як у племенах сіу і навахо, що живуть у Північній Америці, частота його недостатності становить тільки 5%. Серед популяцій європейців і африканців дефіцит альдегіддегідрогенази практично не відзначається. У детоксикації багатьох шкідливих речовин, у т.ч. й компонентів сигаретного диму, бере участь фермент глутатіон-S-трансфераза. Індивіди з мутантною неактивною формою ферменту більшою мірою піддаються різним формам раку. Серед негроїдів, які проживають у США, частота гена глутатіон-S-трансферази приблизно дорівнює 0,31, а в різних європеоїдів частота цього гена коливається в межах від 0,39 до 0,54. Цей феномен може служити поясненням різної міжпопуляційної захворюваності на рак. Доцільно проводити фармакогенетичні дослідження всіх нових ліків. Результати таких досліджень дозволять проводити менш масштабні, більш швидкі, а відповідно і більш дешеві клінічні випробування і відсівати пацієнтів, для яких той чи інший препарат, швидше за все, виявиться недостатньо ефективним чи навіть небезпечним. Визначення етнічних категорій хворих стосовно метаболізму ліків дозволить модифікувати вже існуючі і препарати, що розробляються, з урахуванням генетичних особливостей кожної групи пацієнтів. З урахуванням даних епідеміологічних досліджень такий підхід дозволить оптимізувати і регіональні фармацевтичні ринки, що також сприятиме зниженню витрат фармацевтичних компаній на випуск нових препаратів, а отже, — зниженню вартості ліків.
Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М., 2004; Blum K. Nutrigenomics and pharmacogenomics: a scientific wonderland // Social Science Information. — 2006. — Vol. 45, № 1; Gothelf D., Eliez S., Thompson T. et al. COMT genotype predicts longitudinal cognitive decline and psychosis in 22q11.2 deletion syndrome // Nature Neuroscience. — 2005. — Vol. 8; Kalow W. Pharmacogenetics: Heredity and Response to Drugs. — Philadelphia, 1962.