ДОЗУВАННЯ ЛІКІВ

ДОЗУВАННЯ ЛІКІВ — термін, який означає дозу, частоту і тривалість введення лікарського препарату. Вибір оптимальної дози є необхідною умовою ефективного та максимально безпечного застосування ЛП. Залежно від дози можуть змінюватися швидкість досягнення лікувального ефекту, його тривалість, вираженість, іноді напрямок дії. Напр., 25% розчин магнію сульфату при в/в введенні залежно від дози спричиняє гіпотензивну, протисудомну і навіть анестезувальну дію, а при прийомі внутрішньо викликає осмотичний проносний ефект. Для правильного визначення дози необхідно враховувати індивідуальні особливості організму хворого. Індивідуальна чутливість до лікарського препарату залежить від віку, статі, маси тіла, швидкості метаболізму, стану шкт, кровообігу печінки і нирок, лікарської форми і шляху введення препарату, одночасного застосування інших препаратів та прийому їжі тощо. Якщо виникає необхідність швидко досягти високої концентрації ЛП в організмі, перша доза (ударна) перевищує наступні або ліки приймають натщесерце.

При призначенні ліків дітям, пацієнтам похилого та старечого віку їх дози знижують. Дози для дітей визначають різними способом: на 1 кг маси тіла, на одиницю поверхні тіла або на рік життя або розраховують дозу залежно від шляху введення. Якщо дозу ЛП, який приймають внутрішньо, вважати за 100%, тоді ректально та підшкірно вводять 50%, в/м та в/в — 33%.

Дозу для дітей можна розрахувати за допомогою таких формул:

а = А · М (кг) / 70 (за Кларком);

а = А · В / В + 12 (за Юнгом),

де А — доза дорослого; М — маса тіла дитини; В — вік дитини (кількість років). Існує так звана потрійна формула Ленарта для перерахування дози дорослого для дітей: а = 2 · В + М; а+ = 2 · В + М + 12; а = 2 · В + М — 12, де а+ — для ліків, до яких організм дитини є більш чутливим; а — коли організм дитини менш чутливий. Найпростішим, але найменш точним розрахунком дози для дитини є розрахунок за Харнаком. Напр., якщо вік дитини 1 міс, призначають 1/10 частину дози для дорослих; якщо 6 міс — 1/5; 1–3 роки — ¼; 3–6 років — ⅓; 7–12 років — ½; 12 років — ⅔; 14 років — ¾; старше 14 років — доза дорослих. Більш сучасним і точним способом розрахунку як для дітей, так і для дорослих є визначення необхідної дози лікарської речовини на одиницю площі поверхні тіла, яке здійснюється за допомогою спеціальних номограм. Так, якщо маса тіла людини становить 3,5 кг, то вона приблизно відповідає площі поверхні тіла 0,22 м2; 7 кг — близько 0,35 м2; 10 кг — 0,45 м2; 15 кг — 0,65 м2; 20 кг — 0,80 м2; 25 кг — 0,95 м2; 30 кг — 1,05 м2; 40 кг — 1,25 м2; 50 кг — 1,5 м2; 70 кг — 1,72 м2. У дітей із надмірною або недостатньою масою тіла можуть виявляти передозування чи недостатнє Д.л. при розрахунку на масу тіла. У цьому разі краще користуватися розрахунком на площу поверхні тіла. При повторному застосуванні лікарських препаратів їх дія може збільшуватися або зменшуватися. Підвищення ефекту препарату, як правило, пов’язане з кумуляцією (накопиченням) лікарської речовини в організмі. Кумуляція притаманна лікарським субстанціям пролонгованої дії, які повільно виводяться з організму. До них належать, напр., серцеві глікозиди з групи наперстянки. Накопичення лікарської речовини при тривалому застосуванні ЛП може спричиняти виникнення токсичних ефектів. Для запобігання цьому необхідно поступово знижувати дозу одночасно зі збільшенням інтервалів між введеннями або робити перерви у лікуванні.

При застосуванні деяких препаратів (гіпотензивних, анальгетичних, проносних та ін.) можуть відмічати зниження їх ефективності. Якщо виникло звикання, дозу препарату необхідно підвищити або один із ЛП треба замінити іншим.

Доза (грец. dosis — порція, доза) — кількість лікарської речовини, введеної в організм і вираженої в одиницях маси, об’єму, радіоактивності або біологічної активності. Д. для препаратів, які проходять біологічну стандартизацію, виражається в одиницях дії (див. Одиниця дії) і визначається шляхом порівняння зі стандартом. Для препаратів, що вводяться інгаляційним шляхом, напр. газоподібні та леткі для наркозу, має значення їх концентрація у повітрі, яке вдихається (позначається в об’ємних відсотках). Розрізняють такі значення. Терапевтична Д. (dosis therapeutica) — кількість речовини, що вводиться в організм з лікувальною метою, яка, у свою чергу, поділяється на мінімальну (порогову), середню та максимальну дози. Мінімальна Д. (dosis therapeutica minima) викликає фармакологічний ефект невеликого ступеня і в 2–3 рази нижча, ніж середня терапевтична Д. Середня Д. (dosis therapeutica media) викликає фармакологічний ефект середнього ступеня у більшості пацієнтів. Середня терапевтична Д. становить ½–⅓ вищої або максимальної Д. і міститься в одиниці лікарського препарату. Вона найчастіше використовується у клінічній практиці. Максимальна Д. (dosis therapeutica maxima), або вища терапевтична, спричиняє найвищу терапевтичну дію. Вища Д. (разова та добова) встановлена для сильнодіючих та отруйних лікарських препаратів ДФЦ МОЗ України. Напр., вища разова Д. морфіну гідрохлориду для дорослих становить 0,02 г, добова — 0,05 г. Максимальну терапевтичну Д. використовують у тяжких випадках, напр., у разі отруєння барбітуратами призначають максимальні Д. аналептиків. У клініці максимальні разові та добові Д. майже не використовують, оскільки при цьому часто виникають токсичні ефекти. Ударна Д. — така, що дозволяє після застосування лікарського препарату відразу досягти високої терапевтичної концентрації у плазмі крові, тобто приводить до швидкого досягнення повноцінного терапевтичного ефекту. Її застосовують, якщо виникає необхідність швидко створити високу концентрацію антибактеріальних препаратів, напр. сульфаніламідів. Ударну Д. дають хворому тільки 1 раз, причому вона перевищує за величиною наступні д. До максимальної д. слід віднести також д. допустиму. Допустима д. — максимальна, гранична Д., яка ще не викликає токсичних проявів в організмі людини чи тварини. У токсикології існує поняття «гранично допустима доза», яка передбачає обмеження вмісту хімічної речовини у воді (зокрема вмісту хлору в питній воді), харчових продуктах (вмісту нітритів у ковбасних виробах), повітрі, стічних водах та інше з метою попередження негативної дії цих речовин на організм людини або навколишнє середовище. В анотаціях до препаратів вказуються разові, добові та курсові д. Разова д. (dosis pro dosi) — це д. препарату на 1 прийом або д., яка дозволяє підтримувати концентрацію ЛП на постійному рівні у межах терапевтичного діапазону між 2 прийомами чи введеннями, що йдуть одне за одним. Подрібнена д. — це разова д., поділена на декілька д., з яких кожна наступна доза є вищою за попередню. Використовується найчастіше для проведення гіпосенсибілізаційної терапії при алергічних захворюваннях шляхом введення хворому можливих алергенів. Добова д. (dosis pro die) — кількість препарату, що призначається протягом доби (разова д. множиться на кількість прийомів). Найчастіше вищі добові д. у 3 рази перевищують разові (напр., вища разова д. метамізолу натрію для дорослої людини становить 1,0 г, вища добова — 3,0 г). Курсова д. (dosis pro cursu) — кількість препарату, що призначається на курс лікування. Вона розраховується шляхом помноження добової д. на кількість днів лікування. Насичувальна д. — це кількість лікарської речовини, яка буде наявна в організмі, якщо доцільна підтримувальна д. буде вводитися протягом часу, достатнього для досягнення її стійкої концентрації у плазмі крові. Якщо певну д. препарату приймають з однаковими інтервалами (підтримувальна д.), необхідний певний час, щоб субстанція акумулювалася в організмі, а її концентрація досягла відповідного рівня. Якщо така затримка неприпустима, її можна обійти, застосовуючи прийом насичувальної д. Кількість препарату в організмі при стійкому стані (тобто насичувальна д.) пов’язана з видимим об’ємом розподілу і стійким станом концентрації субстанції у плазмі крові. Таким чином, за умови рівномірного розподілу кількість субстанції в організмі визначається як об’єм, помножений на її концентрацію у плазмі крові. За деяких обставин видимий об’єм розподілу може змінюватися, тоді насичувальна д. має бути змінена. Напр., видимий об’єм розподілу зменшується при тяжкій нирковій недостатності, внаслідок чого насичувальна д. має бути знижена приблизно на ⅓. Спосіб її досягнення залежить від препарату. Для препарату з високим коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. насичувальна д. може бути введена за 1 прийом. Напр., лікування амоксициліном можна почати з подвійної підтримувальної д. Для препаратів з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. і тривалим періодом напіввиведення д. можна розділити на кілька частин і давати їх з інтервалом, достатнім для виявлення побічної дії, але досить коротким, щоб насичувальна д. була дійсно насичувальною (тобто щоб відносно мала кількість препарату виводилася з організму в період насичення). Препарати з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. і коротким T½ є особливою проблемою. Вирішення цієї проблеми досягається застосуванням відповідної насичувальної д. у вигляді однієї ін’єкції (болюсу), а потім робиться не звичайна інфузія, а насичувальна, яку починають з більшою швидкістю, ніж підтримувальну, і поступово знижують до підтримувальної швидкості. Підтримувальна д. — д. ЛП, яка сприяє підтриманню в організмі обраного середнього стаціонарного рівня препарату. Для підтримки на стаціонарному рівні концентрацій препаратів, які вводять в організм, з кожною д. необхідне введення кількості препарату, достатньої для поповнення елімінованого ЛП після попередньої д., тобто швидкість введення препарату обчислюють за формулою: Vввед = (Vel)ss = Cl · Ct, де (Vel)ss — швидкість елімінації ЛП у стаціонарному стані; Ct — середня терапевтична концентрація ЛП; Cl — кліренс. Якщо препарати вводяться шляхом, який забезпечує біодоступність, нижчу за 100%, швидкість введення повинна бути змінена. Для введення всередину використовують таку формулу: Vввед всер = (Vввед) / F, де F — біодоступність. Якщо режим введення ЛП переривчастий, то підтримувальна д. розраховується за формулою:

ПД = Vввед всеред · Δt,

де Δt — інтервал між введеннями. Токсична д. (dosis toxica) — кількість препарату, при введенні якої в організм завжди розвиваються токсичні прояви. Діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною д. ЛП називається широтою терапевтичної дії. Чим вона більша, тим безпечніший ЛП і тим більше у лікаря можливостей підібрати хворому індивідуальну ефективну й безпечну д. препарату. При проведенні експериментів оперують такими поняттями, як д. середня ефективна та летальна д. середня ефективна Д. (ЕД50) — це кількість речовини, що викликає певний ефект у 50% піддослідних тварин стандартної групи протягом певного терміну спостереження. Зазвичай ЕД50 обчислюється графічним способом. Є декілька методів вимірювання ЕД50: метод Беренса (1929), який передбачає графічне розміщення характеристичної кривої на підставі «накопичення частот»; метод Кербера (1931), що не вимагає графічного зображення характеристичної кривої; метод Беренса і Шлоссер (1957), який дозволяє поряд із визначенням ЕД50 розраховувати і стандартну помилку цієї величини безпосередньо з даних експерименту; графічні методи пробіт-аналізу, такі як метод Міллера і Тейнера (1944) та метод Літчфілда і Уїлкоксона (1944). Я.І. Хаджаєм був розроблений спосіб графічного визначення ЕД50 та її довірчої межі при урахуванні реакцій у градуйованій формі, тобто коли результати експерименту виражені не в частотах, а в одиницях виміру чи відсотках відносно до початкового рівня. Метод базується на лінійній залежності ефекту від досліджуваних д. Лінії регресії проводять за методом найменших квадратів. Цей графічний спосіб досить точний, не потребує громіздких вимірювань і добре відтворюється. Смертельна (летальна) д. (dosis letalis) — кількість речовини, що викликає загибель біологічного об’єкта. Смертельна доза поділяється на декілька градацій, з яких найчастіше використовують таку градацію, як летальна д. — 50. ЛД50 — статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% піддослідних тварин стандартної групи протягом певного терміну спостереження. Величина ЛД50 виражається відношенням маси (об’єму) досліджуваної речовини до одиниці маси тіла тварини (мг/кг, мл/кг та ін.). Використовується при проведенні доклінічних експериментальних досліджень з метою визначення безпеки фармакологічно активної речовини. Визначення ЛД50 покладено в основу вивчення терапевтичного індексу (ТІ), широти терапевтичної дії речовини і проводиться при використанні усіх шляхів уведення лікарських препаратів в організм. ЛД50 може визначатися методом Deichmann Le Blanc (1978), методом «однієї точки» Van der Waerden (1965), методом В.Б. Прозоровського та співавт. (1980), методом Т.В. Пастушенка (1985). Найбільш широко використовується експрес-метод визначення смертельних д. хімічних речовин за Т.В. Пастушенком, який дозволяє з використанням мінімальної кількості тварин (не менше 9) визначати довірчі межі ЛД50 хімічних речовин у широкому діапазоні, тобто від високотоксичних сполук до речовин з низькою токсичністю. При цьому чим більше значення ЛД50, тим менш токсичні речовини. Одним із критеріїв безпечного застосування лікарських препаратів є ТІ, який відображає відношення середньої летальної д. до середньої терапевтичної д. (ЛД50/ЕД50). Чим вищий терапевтичний індекс, тим безпечніший препарат. ТІ одного препарату може змінюватися залежно від д., в якій він застосовується для лікування певної патології. Зокрема, ацетилсаліцилова кислота як анальгетик-антипіретик використовується у д. 0,5 г, для лікування ревматизму — 3–4 г/добу.

 Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. — М.–СПб, 1988. — Т. 1; Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. — М., 2000; Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. — К., 2001; Каркищенко М.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. — Ростов-на-Дону, 2001; Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. — М., 1996.