БІОЛОГІЧНА ДОСТУПНІСТЬ

БІОЛОГІЧНА ДОСТУПНІСТЬ — фармакокінетичний параметр, що характеризує ефективність ЛП шляхом визначення тієї частки лікарської речовини, яка надходить до системного кровообігу. При внутрішньосудинному введенні Б.д. лікарської речовини становитиме 100%, при інших шляхах (парентеральному, ректальному та інших) вона значно нижча і майже ніколи не досягає 100%. Б.д. як метод дослідження отримала загальне визнання у другій половині ХХ ст., після відкриття феномена терапевтичної нееквівалентності ліків з однаковим складом, в ідентичних лікарських формах, але виготовлених на різних заводах. На сьогодні Б.д. має державну значимість при розробці, виробництві та використанні ЛП і як метод лежить в основі параметрів визначення біоеквівалентності по суті аналогічних ЛП.

Існує кілька методів визначення Б.д. ліків, які тісно пов’язані зі швидкістю і ступенем всмоктування (див. Абсорбція ліків) та надходження діючих речовин у системний кровообіг і їх доставкою до місця лікарської дії. Однак вміст лікарської речовини (або активного метаболіту) в крові та її терапевтична концентрація на місці дії можуть значно відрізнятися, внаслідок чого потрібна концентрація може бути досягнута лише після багаторазового введення ЛП. Проте кількісна характеристика Б.д. для більшості лікарських речовин може бути встановлена лише на основі їх концентрації в крові (або в сечі при екскреції), оскільки визначення цього показника безпосередньо в місці дії технічно, як правило, неможливе. Розрізняють абсолютну і відносну Б.д. ліків. Абсолютна Б.д. визначається порівнянням ступеня та швидкості надходження субстанції досліджуваного ЛП в системний кровообіг (за умови позасистемного введення) зі стандартом після його внутрішньосудинного введення. Відносна Б.д. визначається порівнянням ступеня та швидкості всмоктування ЛП (напр. таблеток) з так званим стандартом порівняння (напр. капсул) при однаковому або різних шляхах їх уведення (напр. для таблеток та свічок) за умови, що вони містять одну й ту ж активну речовину в однаковій кількості. Визначення «відносна Б.д.» широко використовується для підтвердження еквівалентності терапевтичної дії по суті аналогічних препаратів референтному та порівняння терапевтичної ефективності досліджуваних препаратів.

Останнім часом запропоновані математичні методи кількісної оцінки Б.д., які включають такі основні фармакокінетичні показники: функцію швидкості всмоктування a (t) і функцію екскреції e (t) лікарської речовини, кількість лікарської речовини, що надійшла до системного кровообігу A (t) та екскретувала за цей же термін Ae (t). Цей процес ілюструється загальною схемою, яка, однак, не відображає інших численних процесів, що відбуваються в організмі.

biologichna_dostupnist.eps

Загальна схема основних процесів Б.д. лікарської речовини

Фактор F, який характеризує ступінь Б.д. лікарської речовини при позасудинному введенні ліків, вираховують за такими рівняннями:

F = (Div ‧ АUС)/(D АUСiv)

та F = (Div ‧ Ar(∞)/(D Ar,iv(∞),

де D — доза, що характеризує загальний кліренс лікарської речовини і є відношенням Div до площі під кривою АUСiv в координатах концентрація — час. За цим методом досить провести два повних фармакокінетичних дослідження (одне — після введення досліджуваного препарату, друге — після внутрішньосудинного введення) та визначити площі під кривими АUС і АUСiv або кількості речовини, що екскретувала з сечею Ar(∞) і Ar,iv(∞), щоб вирахувати фактор F. Отже, інтенсивність і тривалість фармакологічної дії ліків залежать від їх фармакокінетичних характеристик (всмоктування, розподіл, біотрансформація, механізм екскреції, які, в свою чергу, тісно пов’язані з поняттям Б.д. Напр., ступінь і швидкість всмоктування є невід’ємними характеристиками Б.д.; розподіл речовини і доставка до місця її дії залежить від проникнення крізь численні бар’єри організму; інтенсивність та швидкість біотрансформації речовини визначається переважно ефектом її першого проходження через печінку при позасудинному шляху введення, а термін дії — від показника швидкості екскреції з організму незміненої речовини або активних її метаболітів).

Складність якісної та кількісної оцінки Б.д. ЛП пов’язана з великою кількістю чинників, які впливають на ці характеристики. Їх поділяють на екзогенні (фармацевтичні або технологічні) та ендогенні (фізіологічні, генетичні та ін.). До екзогенних чинників, що впливають на Б.д., належать: фізичні властивості речовин (дисперсність, фільність, поліморфізм, оптичні та інші характеристики), природа і кількість допоміжних речовин, що входять до складу ліків, вид лікарської форми, технологія виготовлення та деякі інші (доза, шлях, швидкість введення ліків, застосування інших ліків, недотримання рекомендацій щодо лікувального харчування тощо), які слід враховувати на етапах розробки, виробництва та застосування ліків. На Б.д. ліків впливають також фізіологічні (стать, вік, маса), генетичні та етичні показники хворого, наявність супутніх захворювань тощо. Складність врахування і дотримання вказаних чинників зумовлює необхідність проведення досліджень з визначення Б.д. і біологічної еквівалентності ліків не на хворих, а на здорових людях, що дозволяє нівелювати повністю або частково вплив багатьох чинників під час експерименту, отримати більш достовірні та відтворені дані. Врахування чинників, що впливають на Б.д. ліків, дозволяє оптимізувати режим їх виробництва, прийому та підвищити ефективність фармакотерапії в цілому.

Однак дослідження Б.д. на живих організмах трудомісткі, дорогі й не завжди можуть застосовуватись у звичайних виробничих умовах. Тому за рекомендаціями ВООЗ протягом останніх років розробляються тести Б.д. in vitro, за допомогою яких можна прогнозувати потенційну ефективність і характер дії ліків та контролювати їх якість під час виробництва. Одним із таких тестів є «Розчинність». Встановлено, що швидкість розчинності майже усіх фармакотерапевтичних груп лікарських речовин відображає їх приблизну Б.д. Одночасно проводяться широкі дослідження з порівняльної оцінки методів кореляції досліджень in vitro та in vivo, розробляються тести «Розчинність» для індивідуальних ЛП в формі мазей, супозиторіїв; у фармакопеї або НТД вводиться тест «Вивільнення» (для пролонгованих ЛП і трансдермальних систем) тощо.

Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова и др. — Х., 2002; Жердев В.П., Пиотровский В.К., Борисенко С.А., Клейманова Н.Н. Современное состояние проблемы фармакотерапии: Биодоступность лекарственных средств нейропсихотропного и сердечно-сосудистого действия. — М., 1987. — Вып. 2; Настанови з клінічних досліджень. Настанова 42-7.1:2005. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності. — К., 2005; Тенцова А.И., Киселева Г.С. Тенденции и перспективы развития биофармацевтических исследований // Фармация. — 1993. — № 6; Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків / І.М. Перцев, О.Х. Пімінов, М.М. Слободянюк та ін. — Вінниця, 2007; EMEA. The rules governing medicinal in the European Union investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — 1998. — Vol. 3; Tirson A.A., Piotrovskii V.K. Methods for estimating drug bioavailability parameters // Pharmazia. — 1986. — Vol. 41. — № 3.