ПРОТОКОЛИ ПРИ ВИРОБНИЦТВІ ЛІКІВ

ПРОТОКОЛИ ПРИ ВИРОБНИЦТВІ ЛІКІВ (records (GMP/EC), batch records (GMP/WHO)) — усі документи, які послідовно відображають історію кожної серії готової продукції (виробництво, контроль і реалізацію), а також усі інші обставини, які можуть мати значення для її якості. Кожне підприємство відповідно до власної методики і номенклатури ЛП, що випускається ним, може по-своєму оформляти технологічну документацію. При цьому необхідно лише, щоб були уточнені всі вимоги до змісту цих документів. Як правило, документи слід складати у вигляді бланків, щоб по ходу технологічного процесу можна було занести всі дані, що стосуються як виконання конкретних операцій, так і контролю параметрів технологічного процесу. Такі заповнені, підписані і затверджені документи є частиною протоколів виробництва і упаковки серії, огляд яких необхідно проводити після закінчення виготовленої серії, а дані враховувати разом з результатами випробувань готової продукції при видачі дозволу на випуск.

Протоколи виробництва серій. На кожну проведену серію необхідно складати і зберігати протокол її виробництва, який є частиною протоколу серії. Він повинен ґрунтуватися на відповідних розділах діючого технологічного регламенту (ТР) і затверджених технологічних інструкціях (ТІ). Складання таких протоколів слід здійснювати так, щоб можна було уникнути помилок при копіюванні. Протокол повинен містити номер виготовленої серії. Перед початком будь-якого технологічного процесу повинно бути перевірено і запротокольовано, що устаткування і робоча зона звільнена від попередньої продукції, непотрібних документів і матеріалів і що устаткування є чистим і готовим до експлуатації. В ході технологічного процесу під час кожної дії інформація про нього повинна бути запротокольована; після його завершення цей протокол повинен бути узгоджений, датований і підписаний особою, відповідальною за технологічний процес. Реєстрацію (записи) необхідно здійснювати під час проведення технологічних операцій; забороняється заповнювати бланки протоколів після здійснення робіт. Протокол повинен містити: а) найменування готової продукції і номер виготовленої серії; б) дати і час початку і завершення кожної технологічної стадії і всього технологічного процесу; в) прізвище осіб, відповідальних за кожну стадію технологічного процесу; г) прізвище оператора різних важливих етапів технологічного процесу, а при необхідності — прізвище особи, що контролювала виконання стадій і операцій, напр. зважування; д) номер серії і/або номер сертифікату якості (аналітичного паспорта), а також фактично взята кількість кожної початкової сировини (включаючи номер серії та кількість будь-якої доданої, регенерованої або переробленої сировини); е) будь-які операції, що належать до технологічного процесу, і події, а також основне використовуване устаткування; ж) протоколи всіх видів контролю в процесі виробництва, прізвище особи (осіб), що здійснювала(-и) ці види контролю, а також отримані результати; з) вихід продукції на різних стадіях виробництва; і) докладні відомості про особливі проблеми; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури і ТІ.

Протоколи упаковки серій. На кожну серію або частину серії необхідно складати і зберігати протокол її упаковки, який є частиною протоколу серії. Він повинен ґрунтуватися на відповідних частинах ТІ по упаковці. Складання таких протоколів слід здійснювати так, щоб можна було уникнути помилок при копіюванні. Протокол повинен містити номер серії й кількість нерозфасованої продукції, яка повинна бути упакована, а також найменування і номер серії готової продукції та її фактичний вихід порівняно з регламентними (проектними) нормами. Перед початком будь-якої операції по упаковці необхідно переконатися в тому, що устаткування очищене і готове до експлуатації, а з робочої зони вилучені всі матеріали, документи і продукція, що не стосуються даного процесу упаковки. Інформацію про це слід внести до протоколу. У протоколі необхідно реєструвати відомості про кожну зроблену дію в ході процесу упаковки, а безпосередньо після його завершення цей протокол повинен бути узгоджений, датований і підписаний особою, відповідальною за процес упаковки. Реєстрацію (записи) необхідно здійснювати під час проведення технологічних операцій; забороняється заповнювати бланки протоколів після здійснення робіт. Протокол повинен містити: а) назву продукції; б) дату (дати) і час операцій по упаковці; в) прізвище особи, відповідальної за процес упаковки; г) прізвище операторів різних важливих етапів; д) протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям по упаковці, включаючи результати виробничого контролю; е) докладні відомості про здійснені операції по упаковці, включаючи посилання на використовуване устаткування й пакувальні лінії; ж) зразки використовуваного друкарського пакувального матеріалу, включаючи зразки з номером серії, датою приготування, терміном придатності та іншим додатковим маркуванням; з) докладні відомості про особливі проблеми або незвичайні події; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури і інструкція по упаковці; і) кількість і повна характеристика всіх маркірованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернених на склад, а також кількість отриманої готової продукції з метою складання матеріального балансу. Заповнені й підписані протоколи виробництва і упаковки серії підлягають перевірці й затвердженню відповідно до встановленого на підприємстві порядку. Затверджуючі підписи розташовують на першій або останній сторінці протоколу, або на кожній сторінці. Залежно від політики підприємства в затвердженні протоколів можуть брати участь керівники виробничого відділу, відділу контролю якості, відділу забезпечення якості і в обов’язковому порядку — Уповноважена особа. Протоколи мають особливе значення для підготовки остаточних версій документів, які використовуватимуться при серійному виробництві. Протоколи виробництва і упаковки серії повинні містити докладну інформацію для точного дослідження послідовності операцій. Ці протоколи повинні містити зауваження до справи, які розширюють існуючі знання про препарат, дозволяють удосконалити виробничі операції та обґрунтувати використовувані методики.

Протоколи виробництва лікарської речовини (субстанцій, АФІ). Якщо при виробництві серії лікарської речовини (субстанцій, АФІ) виконувалися роботи за контрактом зі сторонніми організаціями (проводився напівпродукт або були проведені контрольні випробування), то це повинно бути відображено в протоколі серії.

Протоколи випробувань. У відділі контролю якості, окрім нормативних документів (специфікацій, сертифікатів якості), повинна знаходитися така документація: стандартні робочі методики (СРМ) випробувань і протоколи (включаючи аналітичні робочі протоколи і/або лабораторні журнали); при необхідності протоколи контролю навколишнього середовища; СРМ і протоколи валідації методів випробувань; СРМ і протоколи калібрування засобів вимірювальної техніки і технічного обслуговування устаткування. Протоколи випробувань ЛП повинні містити, як мінімум, такі дані: а) назва аналізованої продукції (сировини, матеріалу, напівпродукту, проміжної або готової продукції), а також, при необхідності, вид лікарської форми; б) номер серії із зазначенням виробника і/або постачальника; в) посилання на відповідні специфікації й методики випробувань; г) результати випробувань, включаючи експериментальні дані й розрахунки, а також вимоги відповідних специфікацій (допустимі межі); д) дати проведення випробувань; е) посади і прізвища осіб, що проводили випробування й розрахунки; ж) посади і прізвища осіб, що перевіряли результати випробувань і розрахунків; з) чітко сформульований висновок про відповідність (невідповідність) якості випробовуваної продукції вимогам нормативної документації, а також висновок про можливість застосування у виробництві (реалізації) або відбракуванні (або рішення про інший статус) продукції, підписаний уповноваженою посадовою особою із зазначенням дати. Рекомендується окремі результати досліджень (напр. результати випробувань при вивченні термінів придатності, фактичний вихід продукції, дані контролю навколишнього середовища та ін.) протоколювати у формі таблиць, щоб при необхідності можна було виявити тенденцію їх змін у часі. Методи випробувань повинні проходити валідацію. Всі контрольні випробування слід проводити відповідно до затверджених методик, описаних у реєстраційній і ліцензійній документації. Результати випробувань необхідно протоколювати. Слід контролювати збіг між результатами випробувань кожної серії в процесі зберігання (ретроспективно), а також між результатами, отриманими паралельно (одночасно) при аналізі різних зразків однієї серії. Всі обчислення необхідно ретельно перевіряти. Протоколи, лабораторні журнали та іншу інформацію (графіки, спектри, таблиці та ін.) необхідно зберігати; у них слід чітко ідентифікувати об’єкти випробувань. Усі види контролю в процесі виробництва, включаючи контрольні випробування, виконані у виробничих приміщеннях персоналом цеху, повинні здійснюватися відповідно до СРМ або виробничих інструкцій, затверджених начальником внутрішньоаптечного контролю якості. Результати цих випробувань необхідно протоколювати. Для проведеної серії готової продукції повинен бути проведений огляд всіх протоколів, що належать до виробництва і контролю якості. Будь-які відхилення від ТР виробництва і невідповідності якості продукції вимогам специфікацій, АНД повинні бути ретельно розслідувані, а їх причини встановлені. Розслідування має у разі необхідності розповсюджуватися на решту серій цієї продукції та інших найменувань ЛП, якість яких може мати аналогічні відхилення від необхідних нормативів. Після огляду протоколів серії готової продукції повинен бути складений протокол, що містить висновки і, за необхідності, опис подальших дій.

Протоколи прийому. В обов’язковому порядку на підприємстві повинні складатися протоколи прийому сировини, матеріалів і напівпродуктів, а також пакувального матеріалу без маркування й після нанесення маркування із зазначенням дати виробництва, номера серії, терміну придатності та ін. Протокол прийому повинен містити: а) назву продукції в накладній і на упаковці; б) загальноприйняті на підприємстві або у фармації назву і/або код продукції, якщо ця назва відрізняється від вказаного в накладній і на упаковці; в) дату отримання; г) найменування постачальника і виробника отриманої продукції; д) номер серії або довідковий номер отриманої продукції, вказаний її постачальником (виробником); е) загальна кількість отриманої продукції одного найменування та кількість одиниць упаковки; ж) номер серії продукції, привласненої їй на підприємстві після отримання; з) за необхідності, особливі примітки (напр. за станом упаковки отриманої продукції).

Протоколи реалізації. На підприємстві необхідно складати і зберігати протоколи реалізації кожної серії готової продукції, що полегшить відгук відповідних серій ЛП. Протоколи реалізації ЛП повинні бути доступні для осіб (особи), відповідальних за відгук продукції. Потрібно, щоб в протоколах містилася вичерпна інформація про оптові постачання і про прямі постачання замовникам (включаючи продукцію, що експортується, а також лікувальні установи, що отримали зразки для клінічних випробувань і медичних досліджень) з метою забезпечення ефективності відгуку. Необхідно, щоб в протоколі щодо всіх замовників (оптових і безпосередніх споживачів) були вказані, як мінімум, такі відомості: адреса, номери телефонів/факсів, а також номери серій і кількість реалізованої даної споживачеві продукції. Крім того, на підприємстві повинні бути СРМ (виробничі інструкції) з описом порядку проведення різних робіт і протоколи, в яких зафіксовано виконання цих робіт і зроблені відповідні висновки. Це стосується таких випадків: а) валідації; б) збирання устаткування й калібрування; в) калібрування засобів вимірювальної техніки; г) технічного обслуговування, очищення й санітарної обробки; д) питань особистої гігієни і одягу персоналу і підвищення його кваліфікації та навчання; е) контролю навколишнього середовища; ж) боротьби із шкідливими комахами і гризунами; з) рекламацій і скарг; і) відгуку; к) повернення.

Вимоги до зберігання протоколів. Протоколи повинні зберігатися так, щоб можна було швидко ретроспективно прослідкувати всю діяльність, пов’язану з виробництвом і контролем якості кожної серії лікарської речовини і ЛП. Протоколи, контрольні зразки субстанцій (АФІ) і, за необхідності, проміжні продукції слід зберігати, як мінімум, 1 рік після закінчення терміну придатності лікарської речовини або протягом спеціального встановленого періоду, якщо не вказана дата закінчення терміну придатності. Будь-які документи, що відображають контроль якості кожної серії продукції й серії, що належать до протоколу, повинні зберігатися ще 1 рік після закінчення терміну придатності серії і, як мінімум, 5 років після видачі сертифікату якості серії. Протоколи реалізації кожної серії субстанцій і ЛП слід зберігати так, щоб за необхідності забезпечити оперативний відгук продукції. Відгуки повинні проводитися відповідно до затверджених СРМ. Інформація може бути запротокольована за допомогою електронних систем обробки даних, фотографічних або інших надійних засобів. Виробничі інструкції або СРМ, що містять детальний опис використовуваної системи і точність протоколів, повинні бути проконтрольовані. Якщо з документацією працюють за допомогою методів електронної обробки даних, тоді тільки уповноважені особи можуть уводити дані в комп’ютер або модифікувати їх; зміни і стирання повинні протоколюватися; доступ до інформації слід обмежувати паролем або іншими способами. Складання та введення критичних даних необхідно піддавати незалежному контролю. Протоколи серій, що зберігаються в електронній пам’яті, повинні бути захищені шляхом створення запасної копії на магнітному носієві, мікрофільмування, роздрукування на папері або використання іншого способу. Особливо важливо, щоб при зберіганні інформація була доступною.

Настанова 42–01–2003. Лікарські засоби. Належна виробнича практика; Настанова 42–01–2003. Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація; МВ 64У-1–97. Виробництво лікарських засобів. Належні правила та контроль якості; Надлежащие практики в фармации / И.Г. Левашова, А.Н. Мурашко, Ю.В. Подпружников. — К., 2006; http://www.morion.ua